新發(fā)型RNA分子可使癌細胞恢復(fù)對抗癌藥敏感性

　　找到克服癌癥的方法，是人類基因組計劃帶給人們最大的希望之一。理論上，只要找到出錯的基因，就能研發(fā)出針對它的特定藥物。事實上，這些期望正在被逐步實現(xiàn)。就在上個月美國食品藥品管理局批準(zhǔn)了一種名為Xalkori（通用名：克里唑蒂尼）的新藥上市，用于治療非小細胞肺癌（最常見的一種肺癌）。Xalkori能夠抑制由編碼信號分子間變性淋巴瘤激酶基因的突變體所導(dǎo)致的癌細胞的增長。3-5%的肺癌患者體內(nèi)存在這種突變。臨床試驗中，大約一半受試者在服過此藥后體內(nèi)癌細胞數(shù)量顯著減少。

　　但問題是Xalkori對病情的緩解作用持續(xù)時間不長。一般來說，持續(xù)服藥一年后患者將產(chǎn)生抗藥性，體內(nèi)癌細胞恢復(fù)增長導(dǎo)致病情惡化。這是一代代利用基因組學(xué)開發(fā)出的藥物共同的治療效果變化模式，最終都只能短暫地緩解病情。其機制可能是，癌細胞會不斷地產(chǎn)生新的突變體，最終其中的某個突變體編碼產(chǎn)生了使藥物作用失效的蛋白分子。研究人員正致力于找出對付這種機制的辦法。

　　來自荷蘭癌癥研究所的勒內(nèi).伯納茲博士便是其中一位。9月18日，他在舊金山一個由美國癌癥研究協(xié)會組織的研討會上宣布，發(fā)現(xiàn)了使癌細胞恢復(fù)對Xalkori敏感性的方法。然而比這更具意義的是，此種方法的原理，同樣適用于打破其他多種由于產(chǎn)生抗藥性而導(dǎo)致其療效減退的抗癌藥物所遭遇的瓶頸。

　　攻克癌癥的困難之一，是致癌突變通常都隱藏在其他眾多非致癌突變之中，而正規(guī)的DNA測序不能檢測區(qū)別出兩者的不同。不過現(xiàn)在，伯納茲博士稱，利用一種叫做短發(fā)夾RNA的分子，他找到了區(qū)別二者的方法。

　　RNA是一種類似于DNA的分子，但是其分子量比DNA小得多。它的職能之一是充當(dāng)信使將遺傳信息從細胞核運送至制造蛋白質(zhì)的機器——核糖體。每一個信使RNA都是由雙螺旋DNA的一個單鏈編碼轉(zhuǎn)錄而成。雙鏈RNA只存在于病毒體內(nèi)。哺乳動物細胞只能正常識別單鏈RNA，如果發(fā)現(xiàn)雙鏈RNA就會迅速將其銷毀，以保護機體免受病毒感染。

　　機體對雙鏈RNA的排斥性意味著可以利用短發(fā)卡RNA破壞信使RNA，從而阻斷相應(yīng)基因的信號傳遞。問題的關(guān)鍵是設(shè)計出合適的發(fā)卡結(jié)構(gòu)，其遺傳序列必須與其替代的DNA序列一致，才能迅速準(zhǔn)確地結(jié)合其編碼的RNA成為雙鏈RNA分子。利用DNA合成技術(shù)很容易完成這項任務(wù)。因此，伯納茲博士對2000個基因的信使RNA進行一一實驗，以確認(rèn)與產(chǎn)生Xalkori抗藥性有關(guān)的基因是否存在其中、是具體的哪一個。

　　實際上，伯納茲博士最后確認(rèn)了三個。一個是Mediator-12MED 12，即控制基因轉(zhuǎn)錄成信使RNA的中介體復(fù)合物亞基12基因，其他兩個是幫助維護持染色體結(jié)構(gòu)的基因。可以推斷，針對Xalkori的抗藥性是由于這三個基因中的一個或多個發(fā)生了突變導(dǎo)致的結(jié)果。

　　這個發(fā)現(xiàn)十分有趣，但是對治療患者沒有直接幫助。伯納茲博士與同事們接下來所做的工作正符合這個目的。他們嘗試尋找能夠攔截MED12基因的信使RNA從而恢復(fù)細胞對Xalkori敏感性的發(fā)夾結(jié)構(gòu)，并取得了成功。TGF beta-R2是一種存在于細胞表面的蛋白質(zhì)受體，只要破壞編碼這種受體DNA的信使RNA，就能消除細胞對Xalkori的抗藥性。此外，設(shè)計藥物針對同樣的抗藥細胞，使其表面的TGF beta受體被藥物屏蔽，也會得到相同的實驗結(jié)果，即使這種藥物本身并沒有阻止癌細胞增長的療效。

　　伯納茲博士認(rèn)為，通過MED12基因他找出了一個對于細胞產(chǎn)生抗藥性十分關(guān)鍵的路徑。伯納茲博士的研究組同事在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，干擾MED12基因的信使RNA會導(dǎo)致產(chǎn)生對多種藥物的抗藥性，包括用于治療肺癌的藥物易瑞沙（Iressa）和特羅凱（Tarceva）、黑色素瘤藥物左博拉（Zelboraf）以及腎癌和肝癌藥物多吉美（Nexavar）。如果這項實驗結(jié)果在人體內(nèi)也得到證實，TGF beta受體抑制劑將被用來延長多種藥物的使用壽命。

　　伯納茲博士的研究工作只是這個領(lǐng)域的先頭部隊，同期至少還有其他三組人也在利用短發(fā)卡RNA朝相同方向進行腫瘤研究。其中，由威廉姆.哈恩帶領(lǐng)的波斯頓法波癌癥研究院研究小組，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可能對卵巢癌發(fā)生過程十分重要的分子鏈。將實驗室發(fā)現(xiàn)的成果運用到實際治療中是一個冗長而乏味的過程，其中伴隨著無數(shù)次失敗。而伯納茲博士的研究工作的決定性意義是，短發(fā)卡RNA正像人類基因組計劃承諾的那樣，找到了問題的突破點?！　?/p>

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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