國產他汀研發(fā)立項決策當下

　　輝瑞的他汀藥專利到期在即，仿制機遇就在眼前。近年來，國內外諸多醫(yī)藥企業(yè)不斷從事他汀類藥物的研發(fā)，是創(chuàng)新、是改劑型、是新適應癥還是純粹仿制？

　　他汀類藥物statins，即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A3-hydroxy-3-methyglutaryl-coenzyme，HMG-CoA還原酶抑制劑。大量基礎研究和臨床試驗顯示，他汀類藥物不僅具有強大的降脂作用，還具有獨立于其降脂作用之外的“多重效應”，如：改善血管內皮功能、抑制炎癥和抗氧化反應、抗血小板聚集和抑制血栓形成、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、抑制心肌細胞重塑和心肌細胞凋亡、抑制心臟電生理重塑和調節(jié)心臟植物神經功能等一系列作用。4S研究、CARE研究、LIPID研究等大規(guī)模臨床試驗結果顯示，一些他汀類藥物在迅速降低異常高的血漿總膽固醇TC水平的同時，可顯著降低冠心病發(fā)病率、死亡率、降低總死亡率，在冠心病的一級預防和二級預防中發(fā)揮了重要作用。因此，他汀類藥物的出現(xiàn)是心血管疾病治療史上一個重要的里程碑，并成為目前臨床上用于治療各類高脂血癥、防治動脈粥樣硬化及冠心病的主力血脂調節(jié)藥物，也是全球醫(yī)藥市場著名的“重磅炸彈”級藥物。

　　近年來，國內外諸多醫(yī)藥企業(yè)不斷從事他汀類藥物的研發(fā)，包括創(chuàng)新藥、新劑型、新適應癥、仿制產品等，本文對我國2005年1月1日至2010年6月30日期間的調脂藥物主要是他汀類藥物的注冊申報和審評建議批準的情況進行統(tǒng)計分析，為國內該類藥物的研發(fā)立項決策提供參考。

　　選擇國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心以下簡稱CDE技術審評系統(tǒng)的調脂藥物，主要是他汀類藥物的注冊申請為研究對象，以受理號統(tǒng)計申報受理及批準的數(shù)量，具體品種如辛伐他汀、阿托伐他汀等的數(shù)量為該品種原料和制劑數(shù)量的總和。

　　數(shù)據(jù)顯示，2005年1月1日~2010年6月30日期間，CDE接收的他汀類藥物申報數(shù)量占所有調脂藥物申報總量的90.14%640/710，其中申報臨床試驗的占91.16%454/498，申報生產的占87.74%186/212。他汀類藥物成為調脂類藥物的最為主要的申報對象。

　　國企:仿制為主缺乏創(chuàng)新

　　從表1數(shù)據(jù)分析，①申報情況：2005年1月1日~2010年6月30日期間，他汀類藥物總申報量較大。各年申報量中，2005年達高峰以臨床申請為主，占90%，2006年后申報量明顯下降。②批準情況：因審評時間與申報時間不同步，故表1中申報和批準數(shù)量不能用以直接對比，但可看出，2005年1月1日~2010年6月30日期間，他汀類藥物批準以2005年及2006年批準量較大，2007年后批準量明顯下降。③國產和進口申報、批準情況：仍以國產品種為主，其申報和批準量分別占總申報量和總批準量的92.81%和94.12%。

　　數(shù)據(jù)顯示，2005年1月1日~2010年6月30日期間，國產他汀類藥物申報和批準臨床的總量分別為420件和384件，其中以辛伐他汀申報量和批準量最大，分別占申報臨床總量和批準臨床總量的41.43%和41.41%；總體以單方制劑為主；2005年1月1日~2010年6月30日期間，國產他汀類藥物申報生產和批準生產的總量分別為174件和108件，其中仍以辛伐他汀申報量和批準量最大，分別占申報生產和批準生產的總量的63.79%和64.81%；申報生產的他汀類藥物以單方制劑為主，無復方制劑獲準生產。

　　此外，2005年1月1日~2010年6月30日期間，國內企業(yè)申報和批準的他汀類產品以仿制藥為主，如：申報生產品種中，新藥申報數(shù)量共計53件，均為注冊分類3或注冊分類5的品種，無創(chuàng)新產品的申報。而申報生產的仿制產品則共計121件。

　　[申報現(xiàn)狀及存在問題]

　　仿制為主，缺乏創(chuàng)新以仿制為主，新藥主要集中在注冊分類3和注冊分類5的品種，而注冊分類1的產品僅有2個，分別為阿昔莫司/辛伐他汀緩釋片和阿昔莫司阿托伐他汀鈣控釋片，均屬于注冊分類1.5的品種，目前處于臨床試驗階段。尚無創(chuàng)新的他汀原料和/或單方制劑的申報。從他汀類產品申報和批準情況可看出，國內他汀藥物研發(fā)多參照國外新的他汀類藥物研發(fā)申報和批準情況進行，國內同種他汀藥物研發(fā)申報和批準時間多滯后于國外進口新產品。

　　簡單改劑型品種大量申報劑型國內改劑型多為由片劑或膠囊改為如分散片等其他劑型，沒有針對藥物理化特性、臨床應用需求等的考慮。2007年版《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，“對已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊申請，應當采用新技術以提高藥品的質量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應用優(yōu)勢”。國內此類改劑型，多與現(xiàn)行法規(guī)要求不吻合。

　　復方調血脂藥物非理性開發(fā)近年來，國內他汀類產品也開始出現(xiàn)一些參照國外研發(fā)情況進行的復方制劑研發(fā)，但存在對復方制劑研發(fā)背景調研不充分，立題評估不準確的情況，如：某由他汀和貝特類藥物組成的復方制劑，已獲得印度上市許可，臨床用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥、混合性血脂異常、高甘油三酯血癥。但，由于已知兩類藥物合用可能導致嚴重不良反應，且兩單方各自的說明書中已有同時應用時應慎用或“不建議合用”的說明；同時，該復方產品的安全有效性缺乏直接充分的臨床試驗資料的支持，故該復方未獲得在國內進行臨床試驗的批準。

　　品種申報不均衡個別品種的申報過于集中，尤其體現(xiàn)在2007年以前的大量申報中。如辛伐他汀，盡管國內已有多家獲準生產，但申報者仍甚多。

　　上述我國國產他汀藥物上述研發(fā)申報和審評狀況特點與我國國產品種整體研發(fā)狀況基本一致。

　　外資：專利產品線進一步延伸

　　批準進口的6件氨氯地平/阿托伐他汀鈣申請中，3件為增加新適應癥的申請。

　　數(shù)據(jù)顯示，2005年1月1日~2010年6月30日期間，國外企業(yè)他汀類藥物申報臨床和批準臨床的總量分別為34件和12件；2005年1月1日~2010年6月30日期間，國外企業(yè)他汀類藥物申報生產和批準生產的總量分別為12件和18件；申報和批準的品種數(shù)量明顯少于國內企業(yè)，主要包括原研新他汀藥、新適應癥及新復方。

　　[申報現(xiàn)狀及存在問題]

　　根據(jù)近年來進口申報和批準情況分析可知，國外企業(yè)在他汀類藥物的研發(fā)中，一方面，不斷有新的他汀家族產品穩(wěn)步推出，如：瑞舒伐他汀鈣和匹伐他汀鈣的研發(fā)上市；另一方面，老一代成熟產品也從不同角度推陳出新，如：

　　新適應癥研發(fā)根據(jù)不斷深入的他汀類藥物基礎研究數(shù)據(jù)及其上市后不斷開展的大型臨床試驗研究結果，進一步開發(fā)新的適應癥領域，以獲得“老藥新用”的目的；例如：阿托伐他汀鈣片，在最早上市時均僅獲準用于“原發(fā)性高膽固醇血癥”患者，之后在多項大型臨床試驗數(shù)據(jù)支持的基礎上獲準增加了“用于冠心病患者或冠心病高危人群以預防心血管事件”的新適應癥。這些上市后大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)與大量藥物基礎研究顯示的他汀類藥物的多種作用機制相吻合，可支持新適應癥的批準。

　　新劑型開發(fā)根據(jù)產品特性和臨床需求開發(fā)適宜劑型。例如：煙酸的調脂作用明確而全面，既能有效降低血漿甘油三酯，升高高密度脂蛋白-膽固醇，也能降低總膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇，而且還具有獨特的降低脂蛋白a的作用。但由于其皮膚潮紅等不良反應限制了其臨床應用，針對此，國外研發(fā)者開發(fā)了煙酸緩釋制劑，克服了煙酸生物半衰期短的弱點，并通過降低峰值濃度，減少服藥次數(shù)，而提高了藥物的耐受性和安全性。由此，煙酸緩釋制劑的問世使這類具有悠久歷史的調脂藥物煥發(fā)出了新的生命力。

　　此外，國外近年來也申報了一些新的復方制劑，如：將新型降脂藥-腸道膽固醇吸收抑制劑依折麥布與已上市多年的辛伐他汀組成復方、以及將已上市降壓藥氨氯地平與已上市調脂藥阿托伐他汀組成復方。這些復方制劑的研發(fā)多是在原研廠已有專利產品的基礎上進行的開發(fā)，一定程度上保證了專利產品線的進一步延伸，但對于此類復方產品也應慎重審視其組方合理性。

來源：藥品資訊網信息中心

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