基因突變導致人類X連鎖智力障礙

　　近日著名華人學者、美國北卡羅來納大學熊躍教授在國際著名生物學期刊《分子細胞》Molecular cell上發(fā)表了題為“X-Linked Mental Retardation Gene CUL4B Targets Ubiquitylation of H3K4 Methyltransferase Component WDR5 and Regulates Neuronal Gene Expression”的研究http://www.chemdrug.com/論文http://www.chemdrug.com/databases/db_7_1.html，解析了CUL4B基因突變相關的人類X連鎖智力障礙X-linked mental retardation，XLMR的分子及信號機制。

　　熊躍教授早年畢業(yè)于復旦大學生物系，后赴美國羅徹斯特大學及美國冷泉港實驗室攻讀博士學位，1993年受聘于美國北卡羅來納大學，2003年被北卡大學提升為正教授，2005年被北卡大學授予William R. Kenan教授稱號。曾獲北卡大學“Jefferson-Pilot獎”，“美國癌癥協(xié)會青年研究http://www.chemdrug.com/人員獎”，“Pew學者獎”，“美國國防部乳腺癌研究http://www.chemdrug.com/職業(yè)發(fā)展獎”，“美國癌癥研究協(xié)會Gertrude B. Elion研究獎”以及北卡大學“Hettleman學者成就獎”。研究領域為細胞周期、腫瘤http://www.chemdrug.com/brand/zs.asp?bigclassname=%E8%A5%BF%E8%8D%AF%E4%BA%A7%E5%93%81&smallclassname=%E8%82%BF%E7%98%A4%E7%A7%91抑制、動物模式,蛋白泛素化。在Science，Cancer Res等國際頂級學術期刊發(fā)表百余篇論文http://www.chemdrug.com/databases/db_7_1.html。

　　智力發(fā)育障礙mental retardation，又稱為精神發(fā)育不全或弱智，是兒童期最常見的神經系統(tǒng)疾病之一。引起智力障礙的原因可以是遺傳性的，如多基因或單基因突變；也可以是非遺傳性的，如神經http://www.chemdrug.com/brand/zs.asp?bigclassname=%E8%A5%BF%E8%8D%AF%E4%BA%A7%E5%93%81&smallclassname=%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E5%86%85%E7%A7%91系統(tǒng)感染，藥物http://www.chemdrug.com/濫用，或腦損傷。其主要癥狀是智力發(fā)育遲緩，適應能力低下，注意力不集中等。由于其病因復雜，缺少有效治療和預防方法，嚴重影響著人口素質，是醫(yī)學領域中最重要有待解決的難題之一。X性染色體連鎖的基因功能缺陷是智力發(fā)育遲緩是智力發(fā)育遲緩的主要病因。目前已鑒定出一些與智力障礙相關的基因，例如CUL4B基因突變被證實與X連鎖智力低下綜合征密切相關。然而目前對于這一基因突變如何導致智力障礙的分子機理尚不明確。

　　CUL4B屬于CULLIN基因家族，該家族成員是泛素/蛋白酶體系統(tǒng)中的關鍵成員-泛素蛋白連接酶Ubiquitin Ligase ,E3的重要組成部分。在這篇文章中，熊躍研究小組證實在細胞核中CUL4B結合到組蛋白H3K4甲基轉移酶復合物的核心亞基WDR5促使WDR5泛素化和降解。當研究人員敲除細胞中的CUL4B基因時發(fā)現(xiàn)神經http://www.chemdrug.com/brand/zs.asp?bigclassname=%E8%A5%BF%E8%8D%AF%E4%BA%A7%E5%93%81&smallclassname=%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E5%86%85%E7%A7%91元基因啟動子區(qū)WDR5以及三甲基化trimethylated組蛋白H3賴氨酸4H3K4me3富集增多，促使這些基因表達增高。此外，研究人員還證實CUL4B缺失可抑制PC12神經內分泌http://www.chemdrug.com/brand/zs.asp?bigclassname=%E8%A5%BF%E8%8D%AF%E4%BA%A7%E5%93%81&smallclassname=%E5%86%85%E5%88%86%E6%B3%8C%E7%A7%91細胞軸突向外生長，當他們進而去除WRD5時發(fā)現(xiàn)這一效應獲得了逆轉。在接下來的實驗中，研究人員證實CUL4B基因突變導致生成了不穩(wěn)定http://www.chemdrug.com/tradeinfo/trade/15-130.html的CUL4B蛋白，使其維持PC12細胞軸突向外生長的功能受損，從而導致了XLMR的發(fā)生。

　　新研究結果證實了WDR5是CUL4B在調控神經基因表達過程中的一個關鍵底物，表明表觀遺傳學改變是導致CUL4B相關的XLMR的一個普遍的致病機制。

來源：藥品資訊網信息中心

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