研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控關(guān)鍵因子

　　來(lái)自中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控的關(guān)鍵因子和新機(jī)制，為腫瘤靶向分子治療提供了新的靶標(biāo)分子。這項(xiàng)研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家973等項(xiàng)目資助，相關(guān)研究成果以Article形式公布在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《自然—細(xì)胞生物學(xué)》Nature Cell Biology雜志上。

　　文章的通訊作者是軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院張學(xué)敏研究員和李慧艷研究員，其中張學(xué)敏研究員早年畢業(yè)于第三軍醫(yī)大學(xué)，2005年獲國(guó)家杰出青年科學(xué)基金，2007年入選新世紀(jì)百千萬(wàn)人才工程國(guó)家級(jí)人選，主要研究方向是腫瘤生物學(xué)，在腫瘤細(xì)胞凋亡與調(diào)控及新基因功能的發(fā)現(xiàn)方面取得了突出成績(jī)。先后主持并承擔(dān)國(guó)家新藥科技重大專項(xiàng)課題、國(guó)家“973”計(jì)劃、國(guó)家支撐計(jì)劃、國(guó)家863計(jì)劃、國(guó)家平臺(tái)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)課題等項(xiàng)目。今年入選2011中科院候選院士。

　　大量實(shí)驗(yàn)與臨床研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期調(diào)控紊亂是腫瘤的特征之一，并提示腫瘤的發(fā)生可能是周期調(diào)控異常的結(jié)果。細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制是在相關(guān)基因的精密調(diào)控下，根據(jù)一定的規(guī)則和節(jié)奏運(yùn)行，并決定細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂和死亡。目前，針對(duì)細(xì)胞周期的抗腫瘤藥物，例如秋水仙素和紫杉醇等，均缺乏對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性，存在毒副作用大和容易產(chǎn)生耐藥等缺點(diǎn)，給臨床治療帶來(lái)了極大困難。因此，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞特異的細(xì)胞周期調(diào)控因子是發(fā)展新一代特異性抗腫瘤藥物的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，也為腫瘤分子靶向治療提供了新的藥物靶標(biāo)。

　　在這篇文章中，研究人員通過(guò)對(duì)大量臨床腫瘤標(biāo)本的免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)CUEDC2在多種腫瘤組織中高表達(dá)，并能引起細(xì)胞非整倍體染色體的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致基因組的不穩(wěn)定性。此項(xiàng)研究源于一個(gè)十分偶然的發(fā)現(xiàn)，以兩條帶形式存在的CUEDC2蛋白質(zhì)在有絲分裂期呈現(xiàn)出完全上移的蛋白質(zhì)條帶，進(jìn)一步研究證明，CUEDC2蛋白質(zhì)在有絲分裂期發(fā)生了CDK1激酶催化的磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)紡錘體檢查點(diǎn)的及時(shí)關(guān)閉和APC/C泛素化E3酶的有效激活，啟動(dòng)有絲分裂進(jìn)入后期。

　　這項(xiàng)研究還深入揭示了CUEDC2蛋白質(zhì)通過(guò)促進(jìn)紡錘體檢查點(diǎn)蛋白質(zhì)復(fù)合物Mad2與APC/C復(fù)合物的解離，釋放APC/C的酶活性，闡明了紡錘體檢查點(diǎn)適時(shí)關(guān)閉的全新機(jī)制。重要的是，在大量不同腫瘤中都異常高表達(dá)的CUEDC2蛋白質(zhì)，導(dǎo)致了紡錘體檢查點(diǎn)的過(guò)早關(guān)閉和APC/C的提前激活，從而造成多倍體等基因組不穩(wěn)定性發(fā)生和腫瘤形成。CUEDC2蛋白質(zhì)的這種生物學(xué)功能使得它可能成為腫瘤分子靶向治療的一個(gè)理想新靶標(biāo)，并有可能在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展為高效、特異及低毒的抗腫瘤藥物。

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