專利到期潮 生物仿制藥等法規(guī)“松綁”

　　盡管有大量生物藥物的專利即將“集體”到期，但由于高昂的研發(fā)成本、煩瑣的審批程序以及尚未明確的監(jiān)管法規(guī)，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)想要對(duì)這些藥物進(jìn)行仿制，似乎不大容易。

　　據(jù)美國(guó)醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)Markets and Markets預(yù)測(cè)，全球生物仿制藥市場(chǎng)在2014年可高達(dá)194億美元。而到2016年，價(jià)值260億美元的生物制劑的專利將到期，這似乎給生物仿制藥騰出巨大的市場(chǎng)空間。

　　但對(duì)于中國(guó)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，這更像是紙上談兵。

　　根據(jù)現(xiàn)行法律，不管是原創(chuàng)還是仿制，所有生物藥物必須當(dāng)做新藥進(jìn)行審批。由此導(dǎo)致生物仿制藥高昂的研發(fā)成本和漫長(zhǎng)的研發(fā)周期。如果這一現(xiàn)狀得不到改觀，面對(duì)全球生物仿制藥市場(chǎng)這塊大蛋糕，中國(guó)藥企只能作壁上觀。

　　“現(xiàn)在高層已經(jīng)注意了這個(gè)問(wèn)題，在完善我們的法規(guī)和技術(shù)指南?！敝袊?guó)食品藥品檢定研究院副院長(zhǎng)王軍志在日前舉行的2011國(guó)際生物經(jīng)濟(jì)大會(huì)上表示。

　　法規(guī)闕如

　　生物仿制藥，亦即非專利生物制藥，它是在專利藥到期以后，利用已有的數(shù)據(jù)進(jìn)行簡(jiǎn)化生產(chǎn)上市的藥品。病人、保險(xiǎn)公司和政府機(jī)構(gòu)為減少生物制藥的成本，對(duì)生物仿制藥的需求正在日益增長(zhǎng)。

　　而一些生物制藥產(chǎn)品專利的到期給全球生物仿制藥市場(chǎng)提供了眾多的機(jī)會(huì)。進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，一些重要生物技術(shù)類產(chǎn)品專利在歐美已紛紛到期。美國(guó)醫(yī)藥研究機(jī)構(gòu)Markets and Markets預(yù)測(cè)：全球生物仿制藥市場(chǎng)在2014年可高達(dá)194億美元，而到2016年，約有250億美元份額的生物制劑將失去專利保護(hù)。

　　截至2010年，歐洲已上市近10個(gè)生物類仿制產(chǎn)品。發(fā)展中國(guó)家如韓國(guó)LG LIFESCIENCE公司、印度BIOCON公司相關(guān)生物類仿制藥物相繼在歐盟上市。

　　我國(guó)從1989年第一個(gè)重組蛋白質(zhì)藥物產(chǎn)品開(kāi)始，生物仿制藥已有多年的歷史。中國(guó)生物技術(shù)發(fā)展中心副主任馬宏建透露，我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的13類25種382個(gè)不同規(guī)格的基因工程藥物和基因工程疫苗產(chǎn)品，只有6類9種21個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品屬于原創(chuàng)，其余都屬于仿制。

　　王軍志也透露，目前國(guó)內(nèi)正在研究的100多個(gè)生物藥物中，大部分都屬于改進(jìn)型仿制的生物藥物。

　　不過(guò)總體而言，近年來(lái)我國(guó)在生物仿制藥研發(fā)上嚴(yán)重落后于發(fā)達(dá)國(guó)家，甚至在研發(fā)速度上也落后于巴西，韓國(guó)等國(guó)家。

　　全國(guó)政協(xié)委員、中國(guó)食品和藥品檢定院研究員王國(guó)治認(rèn)為，主要原因有二：國(guó)家對(duì)生物仿制藥重視和投入嚴(yán)重不足、我國(guó)生物仿制藥缺乏符合我國(guó)國(guó)情簡(jiǎn)化審批程序的技術(shù)指導(dǎo)原則。

　　“我們也建議，生物技術(shù)藥物發(fā)展以后，原來(lái)的法規(guī)、技術(shù)指南有必要進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整?！蓖踯娭菊f(shuō)，“WHO、印度、巴西、韓國(guó)都有了生物仿制藥法規(guī)，而我國(guó)尚未有類似法規(guī)。沒(méi)有法規(guī)，如何進(jìn)行仿制？仿制了以后怎么進(jìn)行評(píng)價(jià)？”

　　根據(jù)現(xiàn)行法律，不管是原創(chuàng)還是仿制，所有生物藥物在研發(fā)評(píng)價(jià)時(shí)都是按照新藥進(jìn)行評(píng)價(jià)。

　　“這實(shí)際上是造成浪費(fèi)。對(duì)我們將來(lái)的發(fā)展是很不利的?！蓖踯娭菊f(shuō)，“現(xiàn)在高層已經(jīng)注意了這個(gè)問(wèn)題，正在完善我們的法規(guī)和技術(shù)指南?！?br/>

　　利益博弈

　　多位專家認(rèn)為，法規(guī)闕如主要源于監(jiān)管層、科學(xué)界以及產(chǎn)業(yè)界對(duì)生物仿制藥本身定性問(wèn)題尚有不同的看法。

　　由于生物制劑由蛋白質(zhì)制成，分子大小為常規(guī)化學(xué)藥物的800倍以上，結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，仿制藥很難在有效性和安全性方面做到與原創(chuàng)藥一致。因此，有觀點(diǎn)認(rèn)為生物制劑不存在仿制藥。

　　極力贊同這一觀點(diǎn)的是原創(chuàng)藥研發(fā)者，因?yàn)檫@樣可以從根本上豎起一道高高的技術(shù)壁壘，讓仿制者望而卻步。不少政策制定者也從公眾安全角度考慮，對(duì)生物仿制藥抱著謹(jǐn)慎的態(tài)度。

　　與此針?shù)h相對(duì)的觀點(diǎn)是，盡管仿制藥與原創(chuàng)藥存在某種程度的差異，但是不能因此否認(rèn)沒(méi)有仿制藥。這一觀點(diǎn)為仿制藥企業(yè)所強(qiáng)調(diào)，他們喊出漂亮的口號(hào)：大量仿制藥的出現(xiàn)，可以有效降低生物制藥價(jià)格，這對(duì)患者和資金保障不足的醫(yī)保計(jì)劃來(lái)說(shuō)，是一個(gè)福音。

　　“這實(shí)際上是一場(chǎng)博弈。”上海申銀萬(wàn)國(guó)證券研究所醫(yī)藥行業(yè)分析師石明博士說(shuō)，美國(guó)政府遲遲未批準(zhǔn)生物仿制藥，正源于上述兩大游說(shuō)集團(tuán)暗戰(zhàn)未消，誰(shuí)也未能說(shuō)服誰(shuí)。

　　北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院特聘教授、北京未名福源基因藥物研究中心有限公司總裁于在林認(rèn)為，只要氨基酸結(jié)構(gòu)相同和它的二級(jí)結(jié)構(gòu)相同，如果生物學(xué)又具有等效性，就認(rèn)為是Bio-similars（生物類似藥），或如大家所稱“生物仿制藥”。

　　王軍志表示，生物仿制藥一方面要證明其在質(zhì)量、結(jié)構(gòu)方面和原創(chuàng)藥完全一致，另一方面又要證明它和原創(chuàng)藥有不一樣的地方。但是對(duì)于完全創(chuàng)新的藥來(lái)說(shuō)，生物仿制藥的靶點(diǎn)、機(jī)制、臨床效果和安全性已有相當(dāng)資料來(lái)證明，所以重點(diǎn)是要證明其質(zhì)量和原創(chuàng)藥完全一致。

　　該產(chǎn)業(yè)迄今為止仿制成功的藥物只限于人類生長(zhǎng)激素，治療貧血的EPO和治療白血球減少的G-CSF等，目前仿制的重點(diǎn)放在了抗體治療方面。仿制的對(duì)象包括強(qiáng)生公司治療自身免疫系統(tǒng)疾病的Remicade和羅氏公司的抗血癌藥物Rituxan等藥物。2010年，Remicade全球銷售額達(dá)到80億美元。

　　不過(guò)在于在林看來(lái)，國(guó)內(nèi)藥企不如盯好國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，下大力氣研發(fā)生物原創(chuàng)藥。他分析說(shuō)，生物仿制藥有明確的適應(yīng)癥，例如β干擾素在國(guó)外早已成藥，但是該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥在中國(guó)此類患者很少，而要更換其適應(yīng)癥則很不容易。

　　于在林就選擇了這樣的策略，數(shù)個(gè)藥物分子改進(jìn)型的治療用生物制品國(guó)家I類新藥已經(jīng)向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）提交了注冊(cè)臨床試驗(yàn)研究許可申報(bào)。“長(zhǎng)效重組HSA/IFNa2b融合蛋白專利新藥臨床前研究”去年年底也獲得海淀區(qū)科委立項(xiàng)和資助，目前進(jìn)展順利。

　　等待“松綁”

　　“目前國(guó)內(nèi)在疫苗和單抗方面有幾家實(shí)力不錯(cuò)的企業(yè)，大概有10多家企業(yè)能參與國(guó)際生物仿制藥市場(chǎng)的角逐?！笔髡f(shuō)。

　　石明說(shuō)，在研發(fā)成本上，生物仿制藥顯然遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于化學(xué)仿制藥。在國(guó)內(nèi)仿制一個(gè)化學(xué)藥大約只需要幾百萬(wàn)人民幣，但如果要做一個(gè)生物仿制藥，至少需要投入2～3個(gè)億。

　　而在產(chǎn)品終端價(jià)格上，生物仿制藥與原創(chuàng)藥似乎也不存在明顯的差距。分析師預(yù)期，生物藥品因仿制藥競(jìng)爭(zhēng)而降價(jià)的幅度只有20%～30%，與之形成對(duì)比的是，化學(xué)藥進(jìn)入非專利生產(chǎn)后平均降價(jià)幅度為90%。

　　這一問(wèn)題在我國(guó)更為明顯，嚴(yán)密煩瑣的審批程序?qū)е卵邪l(fā)成本高企不下，這一成本必然會(huì)轉(zhuǎn)移到終端產(chǎn)品上。因此，生物仿制藥藥企們提出的“仿制藥將給患者降低費(fèi)用”只能是口惠而實(shí)不至。更何況，原創(chuàng)藥藥企顯然不愿拱手相讓。

　　如果生物仿制藥未能形成明顯的價(jià)格優(yōu)勢(shì)，患者肯定更愿意選擇價(jià)格稍微高一點(diǎn)的原創(chuàng)藥，因?yàn)樗麄儠?huì)接受醫(yī)生們樸素的觀點(diǎn)：仿的當(dāng)然沒(méi)有真的好。如此一來(lái)，必然導(dǎo)致生物仿制藥難以順利進(jìn)入終端市場(chǎng)。

　　種種不利于生物仿制藥發(fā)展的因素最終都指向監(jiān)管法規(guī)，要求松綁的呼聲在業(yè)界此起彼伏。今年6月，有媒體報(bào)道稱，SFDA目前正在考慮對(duì)生物仿制藥作出相應(yīng)規(guī)定。不過(guò)截至發(fā)稿前，記者尚未獲得SFDA的回復(fù)。

　　王軍志則在電話中透露：“這個(gè)事情，我們正在一步步解決?！?/br>

來(lái)源：科學(xué)時(shí)報(bào)　 作者：龍九尊

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