應當警惕藥物引發(fā)的神經(jīng)損傷

在常見藥物不良反應中，許多病例涉及神經(jīng)系統(tǒng)損傷，據(jù)相關文獻報道，每年藥物不良反應病例中，約18%涉及神經(jīng)系統(tǒng)。首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科主管藥師楊莉通過對國內(nèi)外文獻進行詳細研究后總結(jié)認為，藥物引發(fā)的神經(jīng)損傷原因復雜，涉及藥物眾多，易造成神經(jīng)不可逆性損傷，需引起臨床醫(yī)師和藥師的足夠重視。

神經(jīng)損傷表現(xiàn)各異

楊莉介紹說，藥物引發(fā)的神經(jīng)損傷臨床表現(xiàn)常有神經(jīng)癥狀與多樣化的精神病樣發(fā)作。神經(jīng)癥狀多見眼瞼下垂、眼肌麻痹、嗅覺障礙、味覺障礙、聽覺障礙、平衡失調(diào)等；手和足出現(xiàn)對稱性麻木和針刺感、肌肉萎縮、膝腱和踝反射異常、肌肉無力等，嚴重者可致死。藥物引發(fā)的神經(jīng)損傷的發(fā)病原因，一是藥物過敏，如長期失眠的患者在焦慮的情況下，一次或連續(xù)服用較大劑量的鎮(zhèn)靜催眠藥，可引起中毒性癥狀；二是藥物的蓄積作用，如溴劑可在體內(nèi)造成溴化物蓄積而導致中毒；三是影響維生素的代謝過程，如抗結(jié)核藥異煙肼所引起的精神障礙是由于異煙肼影響了B族維生素的代謝而致VB6與煙酸不足；四是軀體衰弱或腦器質(zhì)性病變致血腦屏障通透性改變，引起對神經(jīng)的損傷，如青霉素腦??；五是個體的敏感性，如左乙拉西坦引起的無明顯劑量相關性的眩暈。

楊莉通過研究國內(nèi)外文獻后總結(jié)認為，藥物引發(fā)的神經(jīng)損傷的危險因素包括糖尿病、乙醇中毒、維生素缺乏、營養(yǎng)不良、肝或腎功能不全、慢乙?；?。糖尿病患者因胰島素和口服降糖藥的應用，藥源性低血糖引發(fā)神經(jīng)損傷較為常見。藥源性低血糖嚴重時，臨床表現(xiàn)為偏癱、失語、單眼失明、視物旋轉(zhuǎn)、復視、構音障礙、走路不穩(wěn)、共濟失調(diào)等癥狀。因腦組織對缺血缺氧的耐受性差，尤其是海馬神經(jīng)元對缺血缺氧最敏感，長時間血糖供應不足，可發(fā)生腦細胞不可逆損害。

楊莉介紹說，藥物引發(fā)的神經(jīng)損傷可見于中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，周圍神經(jīng)損傷的病例較多見。

中樞神經(jīng)損傷修復困難

楊莉介紹說，巴比妥類藥物（苯巴比妥）、麻醉性鎮(zhèn)痛藥（嗎啡、哌替啶、可待因、美沙酮）、苯二氮卓類藥物（地西泮、奧沙西泮）、青霉素類、吸入性全身麻醉藥（乙醚、氟烷）、吩噻嗪類抗精神病藥（氯丙嗪、奮乃靜）、氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、氧氟沙星、諾氟沙星）、抗膽堿藥（阿托品、顛茄、東莨菪堿）、中樞興奮藥（苯丙胺、士的寧、麻黃堿），以及其他一些藥物如碳酸鋰、糖皮質(zhì)激素、鉍劑、奎尼丁等可導致中樞神經(jīng)損傷。中樞神經(jīng)損傷修復較為困難。

楊莉解釋說，損傷的中樞神經(jīng)元再生能力有限，且中樞微環(huán)境對神經(jīng)的再生與修復不利，中樞神經(jīng)損傷后再生或修復較難。治療方式包括亞低溫保護、神經(jīng)康復訓練、細胞及組織移植、藥物治療、拮抗髓鞘蛋白的抑制作用、自身免疫T細胞激活等?，F(xiàn)亞低溫保護運用較廣，神經(jīng)康復訓練因?qū)p傷神經(jīng)促再生與修復療效明顯而廣泛使用。

外周神經(jīng)損傷機制復雜

藥物引起的外周神經(jīng)損傷機制較為復雜，包括藥物進入神經(jīng)干或其周圍，對神經(jīng)產(chǎn)生直接毒性作用，出現(xiàn)神經(jīng)微血管通透性障礙、滲出、水腫、粘連和血供障礙等。給藥時針尖直接刺傷神經(jīng)干或其周圍的營養(yǎng)血管，出現(xiàn)血腫壓迫神經(jīng)干；藥物作用于神經(jīng)周圍組織，受刺激的組織出現(xiàn)粘連或纖維索帶壓迫神經(jīng)干。

楊莉介紹說，呋喃類藥物（呋喃妥因、呋喃唑酮）、抗結(jié)核藥（異煙肼）、抗腫瘤藥（長春新堿、順鉑）、抗癲癇藥（苯妥英鈉、苯巴比妥）、氨基糖苷類抗菌藥物（鏈霉素）、多黏菌素類抗菌藥物（多黏菌素B/E）、抗真菌藥（兩性霉素B）、磺胺類抗菌藥物，以及其他一些藥物如肼屈嗪、氯喹、氨苯砜等可導致周圍神經(jīng)損害。

在使用易感藥物時，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的不正常反應如感覺異常，應立即進行檢查，發(fā)現(xiàn)藥物引起者，立即停用可疑的藥物；發(fā)生乙醇中毒者應補充大量的VB1，以減少神經(jīng)毒性的發(fā)生，也可用VB1來預防和治療酒精依賴性患者的腦??；使用異煙肼者在未確定其代謝酶基因型前應同時使用VB6以預防神經(jīng)毒性的發(fā)生；對于存在神經(jīng)毒性的藥物應使用最小有效劑量；同時也應避免大劑量使用VB6，如2~6克/天，持續(xù)數(shù)月則可出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎。

楊莉特別指出，視神經(jīng)損害四大病因之一即為藥物的不良反應，胺碘酮、乙胺丁醇、利奈唑胺、西地那非等藥在使用前必須告知患者可能出現(xiàn)視神經(jīng)損害，一旦出現(xiàn)需立即停藥。

此外，楊莉還指出，位聽神經(jīng)的藥源性損害在臨床也較為常見?？蓳p害位聽神經(jīng)的藥物有氨基糖苷類藥物（慶大霉素）、抗腫瘤藥（順鉑、卡鉑、長春新堿、氮芥、博來霉素）、非甾體抗炎藥物（阿司匹林、吲哚美辛）、抗瘧藥（奎寧、氯喹）、利尿劑（呋塞米、依他尼酸），以及其他一些藥物如氯霉素、四環(huán)素、萬古霉素、多黏菌素等均可導致藥源性位聽神經(jīng)損害。在使用此類藥物時，應警惕是否出現(xiàn)眩暈、平衡失調(diào)、耳鳴，甚至耳聾，當出現(xiàn)這些癥狀時，需及時停藥。在服用這類藥物前，根據(jù)適應證，慎重選藥；仔細詢問家族史、過敏史、用藥史；小于6歲、孕婦、大于65歲等慎用；用藥途徑合理，避免經(jīng)耳道給藥；劑量療程適當；注意藥物間相互作用，尤其避免兩種及以上的耳毒性藥物聯(lián)合使用；此外，在用藥前及用藥期間應檢查聽力，對耳毒性藥物有條件時進行治療藥物監(jiān)測、觀察有無早期不良反應等。

注射性神經(jīng)損傷較為特殊

楊莉介紹說，注射性神經(jīng)損傷亦屬藥物引發(fā)的神經(jīng)損傷。根據(jù)注射部位，注射性神經(jīng)損傷分為坐骨神經(jīng)損傷、橈神經(jīng)損傷、正中神經(jīng)損傷、臂叢神經(jīng)損傷。其中坐骨神經(jīng)損傷，在臨床主要為藥物注射損傷。注射抗生素對神經(jīng)的損傷主要表現(xiàn)在神經(jīng)傳導速度明顯減慢、肌肉萎縮明顯、肢體潰瘍等。硫噴妥鈉類強堿藥物注射常出現(xiàn)對組織強烈的刺激性，神經(jīng)急性水腫，營養(yǎng)血管痙攣，周圍組織增生、粘連。50%葡萄糖等高滲溶液的注射可造成神經(jīng)組織脫水皺縮，細胞膜的離子通透性改變，影響神經(jīng)傳導功能。

預防注射所致神經(jīng)損傷，注射操作人員必須熟練掌握操作技術，嚴守操作常規(guī)；清楚常用注射部位的局部解剖關系；嬰兒不宜采用臀部肌肉注射。注射后出現(xiàn)硬結(jié)，可用熱敷或50%硫酸鎂敷，促進藥物吸收；中等以上程度的損傷則必須采用手術治療，如減壓沖洗、解除粘連等。

治療手段有限

楊莉介紹說，目前，藥物引發(fā)的神經(jīng)損傷治療手段及效果有限。為減少藥物引發(fā)神經(jīng)損傷的危害，關鍵在于預防。對于易引起神經(jīng)損傷的藥物，應慎重用藥；用藥期間注意藥源性疾病的出現(xiàn)；出現(xiàn)神經(jīng)損傷，應及時停藥，力求早發(fā)現(xiàn)，早治療。此外，醫(yī)藥界人士應積極尋找有效的治療措施。

楊莉指出，藥物引發(fā)的神經(jīng)損傷重在預防，其治療原則主要是病因治療、對癥治療、神經(jīng)保護或營養(yǎng)。治療藥物相對貧乏，主要依賴于“三素”：激素、抗生素、維生素。有臨床試驗考證了VB1、VB6、VB12及其復方制劑不同劑量對神經(jīng)性疼痛的短期或長期影響，證實它們對神經(jīng)因損傷、感染、變性等病理性變化導致的疼痛有治療效果。隨劑量增加、用藥時間延長，它們對神經(jīng)疼痛的治療效果增強。

此外，神經(jīng)保護劑是一類常用但療效需進一步確證的藥物。常見的神經(jīng)保護劑有谷氨酸鹽拮抗劑如利魯唑；激素；離子通道調(diào)節(jié)劑如尼莫地平、氟桂利嗪；自由基清除劑如依達拉奉；神經(jīng)營養(yǎng)藥物如GM-1、NTF；核苷衍生物胞磷膽堿；GABA受體拮抗劑；5-HT激動劑；半胱氨酸蛋白酶（Caspase）抑制劑；神經(jīng)干細胞等。現(xiàn)神經(jīng)保護劑雞尾酒療法已成為神經(jīng)損傷治療的研究熱點。神經(jīng)保護劑雞尾酒療法旨在多環(huán)節(jié)、多靶點上如缺血性水腫、興奮性氨基酸釋放與受體結(jié)合、離子通道異常、鈉鈣內(nèi)流、自由基、炎性反應等縮小和消除多種損傷，以達到保護神經(jīng)組織的目的。

來源：中國醫(yī)藥報 作者：陳錚

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