國(guó)際市場(chǎng)新藥研發(fā)前景展望

HIV藥物：新復(fù)合物和新種類時(shí)代來臨

目前開發(fā)的抗人類免疫缺陷病毒（HIV）新藥主要是新一類的整合酶抑制劑，如吉利德科學(xué)公司的埃替拉韋（Elvitegravir）和ViiVHealthcare公司英國(guó)葛蘭素史克與美國(guó)輝瑞兩大公司在HIV／艾滋病領(lǐng)域合作成立的HIV／艾滋病專業(yè)公司的GSK1349572，有可能分別在2013年和2014年上市。與默沙東的雷特格韋片Isentress一樣，這些新藥都是阻止HIV病毒將染色體整合到宿主細(xì)胞DNA中的藥物。

目前制藥行業(yè)都在關(guān)注新一代的整合酶抑制劑，未來新的及療效不錯(cuò)的整合酶抑制劑仿制藥將會(huì)具有更好的發(fā)展空間。

然而，由于Elvitegravir療效并不優(yōu)于Isentress，而且還具有同樣的耐藥性產(chǎn)生，因此吉利德科學(xué)公司還欲開發(fā)固定劑量復(fù)合劑特魯瓦達(dá)（Truvada），其生產(chǎn)的單片劑型的“雞尾酒”藥物有望成為全球的金標(biāo)準(zhǔn)。如果吉利德科學(xué)公司的“重磅炸彈”級(jí)固定劑量復(fù)合劑上市，必定會(huì)使目前100億美元的HIV市場(chǎng)有新的突破。

另外，ViiVHealthcare公司同時(shí)正在開發(fā)整合酶的阻滯劑，而且該公司在HIV研發(fā)項(xiàng)目上投入了大量資金對(duì)新的非核苷類和CCR5（一種HIV受體）抑制劑進(jìn)行研究。

抗抑郁藥物：前景不甚樂觀

國(guó)際知名的信息服務(wù)公司Datamonitor的分析師BenGreener認(rèn)為：“抗抑郁藥物進(jìn)入到了一個(gè)極具挑戰(zhàn)的時(shí)期?？挂钟羲幬锸袌?chǎng)已經(jīng)成熟并且大多數(shù)藥物即將專利期滿?！蹦壳?，抗抑郁藥物市場(chǎng)的領(lǐng)跑者為百優(yōu)解（Prozac）和文拉法辛（Effexor）；另外，通過靶向作用于兩種神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和去甲腎上腺素治療抑郁和焦慮的各種藥物也充斥著市場(chǎng)。目前，法國(guó)制藥公司施維雅（Servier）與瑞士諾華公司正在開發(fā)一種褪黑激素激動(dòng)劑和5-羥色胺2c5HT2C拮抗劑藥物阿戈美拉?。╒aldoxan），他們可靶向作用于多巴胺和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)。

Valdoxan雖然已在歐盟上市，不過銷量一直不佳，尋求在美國(guó)的上市或許可以助推其銷量。此藥最大的賣點(diǎn)就是抗抑郁療效和與常見的5-羥色胺再攝取抑制劑相比無性功能副作用，以及可促進(jìn)睡眠。最近的研究顯示，Valdoxan療效略優(yōu)于Prozac和Effexor。Datamonitor預(yù)測(cè)Valdoxan有望成為“重磅炸彈”級(jí)藥物。

疫苗：預(yù)防大流行疾病

在制藥行業(yè)的研發(fā)投入中，疫苗開發(fā)再次成為許多大型制藥公司追逐的新領(lǐng)域。據(jù)市場(chǎng)調(diào)查公司KaloramaInformation的報(bào)告稱，未來疫苗市場(chǎng)將會(huì)以年均10%的速率增長(zhǎng)，到2014年將會(huì)達(dá)到350億美元。疫苗開發(fā)是最經(jīng)濟(jì)的——每投資1美元，將會(huì)為醫(yī)療保健費(fèi)用節(jié)省7~20美元。

當(dāng)今的疫苗開發(fā)巨頭葛蘭素史克、賽諾菲-安萬特和默沙東都具有可提高發(fā)展中國(guó)家衛(wèi)生水平的研發(fā)晚期階段的疫苗產(chǎn)品項(xiàng)目。

葛蘭素史克已經(jīng)計(jì)劃在20年的時(shí)間內(nèi)，投資5億美元開發(fā)首個(gè)預(yù)防瘧疾的疫苗。目前瘧疾每年導(dǎo)致100萬兒童死亡，主要是在非洲和亞洲地區(qū)。葛蘭素史克的Mosquirix現(xiàn)正在非洲7個(gè)國(guó)家中對(duì)12000名兒童進(jìn)行研究。

賽諾菲巴斯德也在進(jìn)行登革熱疫苗的開發(fā)。全球登革熱患病人口達(dá)到1億以上，由于沒有特效藥物，每年有200萬兒童死于此病。賽諾菲巴斯德的一個(gè)相關(guān)產(chǎn)品ChimeriVax目前處于Ⅲ期臨床研究階段。如果ChimeriVax在2014年能夠獲得批準(zhǔn)，銷量可達(dá)到5億美元。

默沙東目前開發(fā)的金黃色葡萄球菌疫苗V710是從奧地利公司Intercell獲得的。近年來，甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染疾病的發(fā)生呈現(xiàn)上升勢(shì)頭。盡管目前全球患病人口僅為400萬，但是隨著發(fā)病率的增加，10年內(nèi)甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌感染患者將會(huì)達(dá)到驚人的數(shù)量。對(duì)200名晚期腎臟疾病腎透析患者具有感染的高風(fēng)險(xiǎn)的Ⅱ期研究顯示，V710可誘導(dǎo)持續(xù)性的免疫應(yīng)答。

諾華新型腦膜炎球菌疫苗4CMenB可有效預(yù)防B型腦膜炎球菌感染，有望在2013年上市。丹麥BavarianNordic公司的天花疫苗Immavune在Ⅲ期研究中也具有不錯(cuò)的療效，而且Immavune聯(lián)合新的抗炭疽產(chǎn)品MVA-BN，可有效預(yù)防生化武器恐怖襲擊導(dǎo)致的大范圍炭疽病的流行。

癌癥藥物：多靶點(diǎn)藥物開發(fā)面臨挑戰(zhàn)

隨著基因組學(xué)和靶向治療時(shí)代的來臨，癌癥藥物的研發(fā)再次復(fù)興。赫賽汀Herceptin和格列衛(wèi)（Gleevec）就是單基因突變治療藥物的典范。在過去的1~2年里，許多癌癥藥物在Ⅲ期研究中遭遇失敗，其中包括巨型“重磅炸彈”級(jí)藥物阿瓦斯汀（Avastin）和索坦（Sutent）在多種常見腫瘤治療試驗(yàn)中的失敗。所有這些都顯示，大多數(shù)癌癥都是多因素的、由多個(gè)基因和通路同時(shí)異常引起的，如何進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物開發(fā)將會(huì)面臨新的挑戰(zhàn)。不管怎樣，2011年將會(huì)有4~5種癌癥藥物會(huì)取得突破性進(jìn)展，當(dāng)然離不開癌癥的靶向治療。

賽諾菲-安萬特的Iniparib（一種具有PARP抑制活性的小分子）為首個(gè)治療轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌占乳腺癌發(fā)病的15%~20%藥物。Iniparib靶向作用于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶PARP，修復(fù)損傷的DNA，從而發(fā)揮治療作用。Iniparib與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物聯(lián)合使用可以使患者整體存活率延長(zhǎng)至12.3個(gè)月，比化療藥物組延長(zhǎng)5個(gè)月。

百時(shí)美施貴寶的單克隆抗體易普利姆瑪（Ipilimumab）有望成為惡性或者晚期黑素瘤一線治療藥物。黑素瘤是一種致死性的癌癥。Ipilimumab通過阻斷T細(xì)胞表面的特殊分子增加機(jī)體免疫反應(yīng)，通過改善免疫系統(tǒng)發(fā)揮對(duì)抗癌癥的作用，是首個(gè)具有改善3期或者4期黑素瘤存活率的藥物。Ⅲ期試驗(yàn)顯示，服用Ipilimumab的黑素瘤患者，2年存活率為23%，而標(biāo)準(zhǔn)治療僅有14%。不過美國(guó)食品藥品管理局（FDA）決定把Ipilimumab的批準(zhǔn)時(shí)期延遲到今年3月份。

美國(guó)SeattleGenetics公司的抗體藥物共軛體SGN-30brentuximabvedotin是為治療罕見淋巴瘤而開發(fā)的。預(yù)計(jì)FDA將會(huì)批準(zhǔn)此藥作為罕見病藥物用于治療霍奇金病和間變性大細(xì)胞淋巴瘤。Ⅱ期研究顯示，45名霍奇金病患者中有11名癥狀整體有所緩解，6名局部緩解?；谡娴难芯拷Y(jié)果，SeattleGenetics公司計(jì)劃在今年上半年與Millennium制藥公司合作就該藥的治療霍奇金病和間變性大細(xì)胞淋巴瘤兩種適應(yīng)證提出生物制品許可證申請(qǐng)（BLA）。

美國(guó)Exelixis公司正在開發(fā)的一種骨癌藥物XL-184具有罕見的治療效果。XL-184可以通過切斷血液供應(yīng)和阻斷刺激腫瘤生長(zhǎng)的MET蛋白兩種途徑作用于癌癥。對(duì)前列腺癌患者的Ⅱ期研究顯示，20名發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者中有19名損害縮小或者消失。馬薩諸塞州總醫(yī)院的前列腺癌專家MatthewR.Smith博士說：“還沒有其他藥物具有如此好的療效。”這些研究結(jié)果也許會(huì)讓葛蘭素史克和百時(shí)美施貴寶抱憾，Exelixis公司正是從這兩家公司獲得的該藥物。

在全球所有常見癌癥中，肺癌是最亟需治療的一種，主要是由于肺癌具有很高的死亡率。非小細(xì)胞肺癌NSCL占所有肺癌的85%，雖然此類型的肺癌增長(zhǎng)相對(duì)緩慢，但因發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已較晚或者不能手術(shù)而致死率較高。NSCL治療后的平均存活時(shí)間僅為1年。

NSCL患者發(fā)病原因可能是兩個(gè)基因突變?nèi)绫砥どL(zhǎng)因子受體（EFGR）和KRAS基因突變，以及其他分子通路發(fā)生改變。目前有三種處于晚期的NSCL藥物最具前景。

輝瑞的間變性淋巴瘤激酶ALK抑制劑克里唑蒂尼（Crizotinib）是一種靶向治療的晚期藥物，其研究結(jié)果引起研究者和醫(yī)生不小的轟動(dòng)。Crizotinib可阻斷ALK基因NSCL一型中的發(fā)病單因素表達(dá)。Crizotinib的Ⅱ期研究結(jié)果顯示，82名受試患者中有72人的腫瘤縮小或者穩(wěn)定，具有很好的療效，而且部分患者的疾病無進(jìn)展時(shí)間超過15個(gè)月。不過NSCL患者中只有2%~7%屬于ALK突變型，在美國(guó)也就有大約10000名患者，通常是不吸煙的年輕人。Crizotinib及由輝瑞與雅培聯(lián)合開發(fā)的附帶診斷測(cè)試產(chǎn)品將會(huì)在今年向FDA提交新藥上市申請(qǐng)，為患者的個(gè)體化用藥創(chuàng)造條件。

勃林格殷格翰的阿法替尼（Tovok，afatinib雖是短效藥物，但卻是首個(gè)用于EGFR抑制劑治療失敗后肺癌患者的藥物。Ⅱb/Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，585名晚期EFGR和KRAS基因突變的NSCL患者服用afatinib后無進(jìn)展生存期比安慰劑延長(zhǎng)，分別為3.3個(gè)月和1.1個(gè)月；不過整體存活率卻分別為10.8個(gè)月和12個(gè)月，這一相互矛盾的結(jié)果也遭到多方的質(zhì)疑。因此，勃林格殷格翰目前正在對(duì)Tovok治療EGFR突變亞群患者進(jìn)行兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)。

英克隆公司（已被禮來收購(gòu)）的治療晚期NSCL新藥Necitumumab目前處于Ⅲ期試驗(yàn)階段，現(xiàn)由禮來和百時(shí)美施貴寶共同進(jìn)行開發(fā)，有可能會(huì)從起初的治療NSCL發(fā)展到增加適應(yīng)證開發(fā)中，并有望于2015年上市。

多發(fā)性硬化癥藥物：口服劑型時(shí)代來臨

全球目前80億美元的多發(fā)性硬化癥藥物市場(chǎng)隨著未來新藥的上市，還具有翻一番的增長(zhǎng)空間，其中最具決定性的因素就是注射劑型向口服劑型的轉(zhuǎn)變。繼諾華的首款用于治療多發(fā)性硬化癥口服藥物鹽酸芬戈莫德（Gilenya）獲批上市之后，德國(guó)默克、以色列梯瓦制藥、法國(guó)賽諾菲-安萬特和美國(guó)BiogenIdec都有多發(fā)性硬化癥藥物等待FDA的批準(zhǔn)。處于多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域全球領(lǐng)導(dǎo)地位的BiogenIdec開發(fā)了BG-12dimethylfumarate，BG-12可以激活Nrf2通路，對(duì)抗引起神經(jīng)元和中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘發(fā)生炎癥和損傷的氧化應(yīng)激反應(yīng)即多發(fā)性硬化癥的癥狀。Ⅱb試驗(yàn)顯示，與安慰劑相比，BG-12可使復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥患者的大腦損害降低69%。

兩種注射型單克隆抗體的Ⅱ期研究顯示亦具有改善多發(fā)性硬化癥的療效。羅氏的Ocrelizumab，在服用大劑量時(shí)與安慰劑相比可使大腦損害降低96%，服用低劑量時(shí)為89%，復(fù)發(fā)率分別降至80%和73%。健贊的阿侖單抗Alemtuzumab與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，在用藥5年后可使復(fù)發(fā)率降低87%。Alemtuzumab可靶向作用于某些T細(xì)胞、B細(xì)胞核其他淋巴細(xì)胞表面的CD52蛋白，從而發(fā)揮治療作用。

狼瘡藥物：Benlysta一枝獨(dú)秀

最近，自身免疫系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)最受關(guān)注的就是半個(gè)世紀(jì)以來首個(gè)狼瘡新藥——人類基因組科學(xué)公司和葛蘭素史克的人B淋巴細(xì)胞刺激因子BLyS抑制劑類新型藥物貝利木單抗（Benlysta）。目前，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療藥物是類固醇和其他免疫抑制劑，然而這些藥物副作用較大，還可能會(huì)使疾病癥狀惡化。去年11月，Benlysta獲得FDA咨詢委員會(huì)推薦批準(zhǔn)，為許多患者帶來了極大希望，然而其最終由于療效遭到質(zhì)疑而被FDA推遲批準(zhǔn)。盡管Benlysta的Ⅲ期試驗(yàn)存在矛盾之處，不過由于目前市場(chǎng)上系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療藥物相對(duì)不足，該藥還是有望在今年上半年獲得FDA批準(zhǔn)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物：JAK抑制劑方興未艾

在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎口服藥物與高價(jià)的注射劑型之間的競(jìng)爭(zhēng)中，輝瑞遙遙領(lǐng)先于Rigel、Incyte和Vertex制藥公司。這四家競(jìng)爭(zhēng)者都是新型口服類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物JAK抑制劑的開發(fā)者。對(duì)600名類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的Ⅲ期試驗(yàn)顯示，輝瑞每天兩次的Tasocitinib具有緩解癥狀和增加活動(dòng)功能作用，而且使3/4的患者疼痛和炎癥減輕。不過，Tasocitinib同時(shí)具有增加高密度膽固醇和低密度膽固醇的效應(yīng)，尤其是長(zhǎng)期服藥的老年患者。據(jù)預(yù)測(cè)，JAK抑制劑類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物，Tasocitinib的年銷量可達(dá)到20億美元。

戒煙藥：難尋亮點(diǎn)

雖然全球戒煙藥市場(chǎng)已經(jīng)突破20億美元，不過此類藥物的效果仍受到很大爭(zhēng)議。目前已開發(fā)的戒煙疫苗有望能夠治療尼古丁成癮。其中，長(zhǎng)效單次注射疫苗可以通過刺激免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生特效的尼古丁抗體，進(jìn)而使尼古丁在血流中聚集，導(dǎo)致尼古丁復(fù)合物由于體積太大難以通過血腦屏障，從而達(dá)到降低人體對(duì)尼古丁依賴的作用。目前正在開發(fā)的戒煙疫苗有納比生物制藥公司/葛蘭素史克的尼古丁結(jié)合疫苗（Nicvax）和諾華的NIC-002。

注：“重磅炸彈”級(jí)藥物：年銷量超過10億美元；超級(jí)“重磅炸彈”藥物：年銷量超過20億美元；巨型“重磅炸彈”藥物：年銷量超過30億美元。

來源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào) 作者：董笑非

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