在研丙肝藥倒逼診療標(biāo)準(zhǔn)提升

隨著Vertex與強(qiáng)生等三家公司聯(lián)合開發(fā)的首個(gè)直接抗病毒藥物Telaprevir以及默沙東開發(fā)的Boceprevir在2011年陸續(xù)上市，丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案將有重大的改進(jìn)。

目前針對(duì)丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)治療方法SOC為聚乙二醇干擾素與利巴韋林的聯(lián)合治療方案PEG-IFN/RBV，但是該標(biāo)準(zhǔn)治療方案只能根除近一半丙肝患者體中的病毒。

最近，在美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)第61屆年會(huì)上，專家們就采用新藥治療丙型肝炎提出了大致的看法。而得到最明確的結(jié)論為，隨著Vertex/強(qiáng)生/三菱公司開發(fā)的首個(gè)直接抗病毒藥物Telaprevir以及由默沙東開發(fā)的Boceprevir在2011年的陸續(xù)上市，丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)治療方案將有重大的改進(jìn)。

Telaprevir與Boceprevir

Telaprevir與Boceprevir同屬于直接抗病毒藥物中蛋白酶抑制劑PI。由近4000名患者參加的5項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果證實(shí)，Telaprevir的臨床效果略微優(yōu)于Boceprevir。

在名為ILLUMINATE和名為ADVANCE的2個(gè)Ⅲ期臨床研究中，在未經(jīng)治療的慢性丙型肝炎患者中采用Telaprevir加標(biāo)準(zhǔn)治療方案PEG-IFN/RBV與采用標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療后的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Telaprevir治療方案組患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答SVR率為72~75%，而標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)照組患者的SVR僅為44%。ADVANCE試驗(yàn)是一項(xiàng)3組、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，研究者在1,088例未經(jīng)治療的慢性基因1型丙肝病毒HCV感染患者中將兩種基于Telaprevir的治療方案與標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行了對(duì)照。第1組和第2組患者均接受Telaprevir750mg加標(biāo)準(zhǔn)治療，治療時(shí)間分別為8周和12周；而第3組對(duì)照患者則只接受標(biāo)準(zhǔn)治療，即聚乙二醇化干擾素α-2a180μg/周+利巴韋林1,000~1,200mg/日。第1組和第2組獲得了廣泛快速病毒學(xué)應(yīng)答RVR的患者，治療結(jié)束后24周，對(duì)照組44%的患者獲得了持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答SVR，而第1組和第2組分別有69%和75%的患者獲得了SVR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且，第1組和第2組獲得了廣泛RVR的患者比例分別為57%和58%，顯著高于對(duì)照組的8%。

Ⅲ期臨床研究還發(fā)現(xiàn)，Telaprevir可以將療程的周期縮短一半，即從以往的48周縮短至24周。而在Boceprevir的研究中，只有44%的患者可以將整個(gè)療程縮短至28周。鑒于標(biāo)準(zhǔn)治療方案PEG-IFN/RBV引起的明顯不良反應(yīng)，縮短療程周期可以作為Telaprevir明顯的優(yōu)勢(shì)之一。ILLUMINATE試驗(yàn)是一項(xiàng)Ⅲ期開放性試驗(yàn)，旨在確定將Telaprevir加標(biāo)準(zhǔn)治療的用藥方案從24周延長(zhǎng)到48周是否對(duì)已經(jīng)獲得了廣泛RVR的未經(jīng)治療的基因型1HCV患者有益。共有540例患者先接受了12周的Telaprevir治療方案。在獲得了RVR的352例患者中，322例繼續(xù)接受治療，將其隨機(jī)分配至24周或48周治療組。24周組和48周組分別有92%和87.5%的患者獲得了SVR，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

基于種族和肝損害程度的數(shù)據(jù)分析顯示，24周組和48周組獲得了廣泛RVR的黑人患者中均有88%獲得了SVR，晚期肝臟纖維化/硬化患者中分別有82%和88%獲得了SVR。48周組與不良事件相關(guān)的治療終止率高于24周組12.5%比0.6%，這提示更宜采用短療程治療。該試驗(yàn)的意向性治療分析表明SVR的總發(fā)生率高達(dá)72%，這證實(shí)了以病毒學(xué)應(yīng)答為指導(dǎo)的基于Telaprevir的治療方案可有效用于未經(jīng)治療的患者。

REALIZE研究在先前已采用標(biāo)準(zhǔn)治療卻無(wú)病毒學(xué)應(yīng)答的基因1型丙肝患者中進(jìn)行，研究對(duì)象包括復(fù)發(fā)患者；對(duì)治療藥物有部分應(yīng)答的患者；以及對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療藥物無(wú)應(yīng)答的患者。在該項(xiàng)Ⅲ期臨床研究中，將Telaprevir的治療效果在所有先前治療無(wú)效的患者中進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明，在復(fù)發(fā)患者中Telaprevir治療方案的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答SVR達(dá)到了83~88%，而在與之對(duì)應(yīng)的名為RESPOND-2的研究中，復(fù)發(fā)患者對(duì)Boceprevir的SVR為65-79%。在對(duì)治療藥物部分應(yīng)答的患者中，teleprevir組患者的SVR率達(dá)到54~49%。而在RESPOND-2的研究中,對(duì)治療藥物部分應(yīng)答患者對(duì)Boceprevir的SVR率為40~52%。

Vertex公司與默沙東都打算于2010年年底的時(shí)候完成對(duì)Telaprevir與Boceprevir的新藥申報(bào)工作，如果獲批的話，Telaprevir與Boceprevir將在2011年年中的時(shí)候上市。目前，分析家們預(yù)測(cè)由于Telaprevir的優(yōu)勢(shì)，telaprevir與Boceprevir的市場(chǎng)將呈現(xiàn)7/3的格局。

其他抗病毒在研藥物

在附圖中標(biāo)出了處于臨床開發(fā)狀態(tài)的第二代蛋白酶抑制劑。與Telaprevir和Boceprevir相比，在這些候選藥物中，有些藥物的安全性和耐受性更好，服用方案更方便，而且療效可能更好。

而增強(qiáng)療效的驗(yàn)證研究要求必需與預(yù)期新的SOC方案進(jìn)行一對(duì)一的對(duì)比。該預(yù)期新的SOC方案中含有即將獲批的新的DAAs藥物，即當(dāng)Telaprevir或者Boceprevir批準(zhǔn)之后，而預(yù)期新SOC則為Telaprevir或者Boceprevir與PEG-IFN/RBV的組合。一般而言，藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)都要求將候選藥物與新的SOC方案進(jìn)行最小劑量的非劣效性對(duì)比實(shí)驗(yàn)。

根據(jù)目前的研發(fā)狀態(tài)，在這些DAAs候選藥物中，除了強(qiáng)生公司與Medivir公司合作開發(fā)的蛋白酶抑制劑TMC435350以及羅氏公司和Pharmasset公司合作開發(fā)的核苷酸聚合酶抑制劑NPI在新的SOC出臺(tái)之前能進(jìn)入關(guān)鍵的Ⅲ期臨床研究之外，其他候選藥物都將在新的SOC方案出臺(tái)之后才能進(jìn)入關(guān)鍵的Ⅲ期臨床研究見附表。

第一代蛋白酶抑制劑由于安全性和療效的問(wèn)題備受爭(zhēng)議，從目前第二代核苷酸聚合酶抑制劑和非核苷酸聚合酶抑制劑的研究數(shù)據(jù)來(lái)看，這些候選藥物的抗病毒活性與強(qiáng)效的蛋白酶抑制劑相似，而且出現(xiàn)的不良反應(yīng)也可以接受。

在臨床研究中核苷酸聚合酶抑制劑還顯示出了高活性的抵抗病毒對(duì)藥物產(chǎn)生耐受的作用。在研究中無(wú)病毒爆發(fā)并且削弱了病毒發(fā)生耐受選擇變異的能力。羅氏與Pharmasset公司聯(lián)合開發(fā)的RG7128與Pharmasett公司的PSI-7977被譽(yù)為這些候選化合物中最先進(jìn)最有效的化合物。而非核苷酸聚合酶抑制劑藥物的抗病毒活性低于平均值，這類化合物對(duì)早期爆發(fā)的病毒敏感，所以在DAAs候選化合物中競(jìng)爭(zhēng)力較弱。

HCVNS5A蛋白抑制劑可以干擾病毒的復(fù)制，他們是HCVDAAs類化合物中快速崛起的一類化合物。早期臨床研究的數(shù)據(jù)表明，NS5A抑制劑與蛋白酶抑制劑一樣的有效圖1，因而這類藥物的出現(xiàn)將為CHC患者未來(lái)的治療提供更多的選擇。

2016年市場(chǎng)達(dá)100億

由于丙肝是一種慢性進(jìn)行性疾病，診斷后不需要進(jìn)行及時(shí)的治療。甚至有些患者并不知道自己是感染者，所以隨著病情的進(jìn)展以及治療的延遲無(wú)形中提高了對(duì)藥物治療療效的要求。所以新的高效抗病毒藥物的獲批必然推動(dòng)市場(chǎng)的需求量。類似的情況在過(guò)去也有出現(xiàn)，當(dāng)默沙東的PEG-Intron在2001年獲批后，美國(guó)新增HCV感染者的人數(shù)就增加了3倍。隨后全球HCV的市場(chǎng)也翻了一番，從2001年的14.5億美元增加到2003年的29億美元。同樣，隨著Telaprevir和Boceprevir的獲批，未來(lái)治療方案的療效可能是現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方案的3~4倍。有分析家們預(yù)測(cè)，2009年全球HCV的市場(chǎng)份額為44億美元，到2016年該市場(chǎng)將達(dá)到80億~100億美元。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：石永進(jìn) 諸葛明

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