國際市場抗體藥仿制時(shí)代來臨

盡管目前的政策還不明朗，而且有可能會(huì)在生產(chǎn)中投入大量資金，不過藥物生產(chǎn)商們還是希望盡快把包括單克隆抗體在內(nèi)的各種生物仿制藥推向臨床。對(duì)于歐美仿制藥生產(chǎn)商來說，抗體生物仿制藥意味著幾十億美元的市場機(jī)遇。然而，對(duì)于原研藥企來講，如果他們的重磅炸彈級(jí)單克隆抗體藥物失去專利保護(hù)，仿制藥將會(huì)在市場上與之同臺(tái)競爭，從而導(dǎo)致其收入下降。

在美國準(zhǔn)備制定相應(yīng)政策之時(shí)，歐洲某些地區(qū)已經(jīng)為抗體和其他多種生物制品批準(zhǔn)制定了相應(yīng)的指導(dǎo)方針并予以實(shí)施。目前，歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)了10多種生物仿制藥，包括諾華山德士生產(chǎn)輝瑞研發(fā)的生長激素Genotropinsomatropin仿制藥Omnitrope以及安進(jìn)的重組粒細(xì)胞集落刺激因子Neupogenfilgrastim的仿制藥Zarzio。

目前還沒有哪一種生物仿制藥的約束政策可以適用于抗體仿制藥的生產(chǎn)，而且抗體仿制藥生產(chǎn)商已經(jīng)具有進(jìn)行快速仿制的能力。單克隆抗體藥物Rituxan生產(chǎn)者羅氏/基因泰克在其網(wǎng)站上稱，由于生物制品的復(fù)雜性和不同生產(chǎn)過程導(dǎo)致的差異，每一種生物仿制藥都應(yīng)保證其足夠的安全性和療效，以及嚴(yán)格控制臨床研究。

MedImmune公司認(rèn)為：“生物仿制藥一旦獲得批準(zhǔn)，F(xiàn)DA的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃應(yīng)該保證產(chǎn)品上市后安全性和免疫原性受到嚴(yán)格監(jiān)控。如果生物仿制藥的臨床資料少于原研公司，F(xiàn)DA應(yīng)該確保這些生物仿制藥上市后的更長時(shí)期內(nèi)與原研產(chǎn)品類似?！?

生產(chǎn)障礙

由于利潤可觀，包括抗體藥在內(nèi)的生物仿制藥將會(huì)是許多制藥公司角逐的新市場。2010年，強(qiáng)生的抗腫瘤壞死因子TNF-α單克隆抗體Remicade銷量達(dá)到74億美元，羅氏的Rituxan和抗Her-2受體單克隆抗體赫賽汀（Herceptin）銷售額分別達(dá)到65億美元和51億美元。Remicade在美國和歐洲分別于2018年和2014年專利期滿，而赫賽汀和Rituxan在歐洲分別于2014年和2015年專利期滿，而在美國皆是到2018年專利期滿。

抗體生物仿制藥生產(chǎn)者除了要面臨生產(chǎn)障礙以及高成本外，還將會(huì)面臨抗體生物仿制藥業(yè)務(wù)的不確定性?？贵w生物仿制藥的生產(chǎn)要比常規(guī)的小分子藥物復(fù)雜，而且像生長激素和促紅細(xì)胞生成素這樣的生物仿制藥獲得批準(zhǔn)的機(jī)會(huì)也較小。

抗體生物仿制藥在生產(chǎn)過程中面臨的主要困難是糖基化、聚集反應(yīng)和蛋白折疊，所有這些都可導(dǎo)致免疫原性和抗體靶向改變，從而引起治療活性的下降。

Medimmune公司生物制藥開發(fā)部的GailWasserman博士稱：“重組單克隆抗體生產(chǎn)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)較高，因此對(duì)原研產(chǎn)品進(jìn)行仿制開發(fā)從而達(dá)到與原研產(chǎn)品具有類似非臨床和臨床研究中的安全性和療效將會(huì)具有很大的難度?！?

替換使用有待確證

到目前為止，歐洲藥品管理局（EMA）已接收到包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎單克隆抗體仿制藥rituximab在內(nèi)的6種生物仿制藥的科學(xué)咨詢。

2010年11月，EMA發(fā)布了抗體生物仿制藥新的指導(dǎo)方針，在5個(gè)月內(nèi)公開征求意見。預(yù)計(jì)EMA的指導(dǎo)方針將包含單克隆抗體生物仿制藥在內(nèi)的臨床試驗(yàn)的要求。不過，與品牌抗體藥物獲得批準(zhǔn)所需的試驗(yàn)相比，針對(duì)生物仿制藥開展臨床試驗(yàn)的深度和廣度通常要小得多。然而，EMA并沒有提到抗體生物仿制藥是否可以替代原研藥。

目前正在進(jìn)行抗體產(chǎn)品開發(fā)的MedImmune稱：“我們不支持原研生物制品與生物仿制藥產(chǎn)品之間的替換使用?！倍芾聿块T對(duì)于小分子仿制藥與原研產(chǎn)品未經(jīng)醫(yī)師準(zhǔn)許的情況下在藥房中替換使用是允許的。

2010年11月，F(xiàn)DA就2009年制定的生物制品價(jià)格競爭與創(chuàng)新BPCI法案舉行聽證會(huì)。BPCI法案的制定有助于縮短FDA批準(zhǔn)具有高度相似性或者可替換使用的生物制品的批準(zhǔn)時(shí)間。然而，類似替換使用的標(biāo)準(zhǔn)仍舊是抗體藥物面臨的一大挑戰(zhàn)。就在此次聽證會(huì)上，美國藥品研究和生產(chǎn)商協(xié)會(huì)PhRMA的一些專利藥生產(chǎn)者對(duì)FDA表示，生物仿制藥與原研生物制品的替換使用目前還缺乏科學(xué)性。

Rituxan處于十字路口

到2015年，美國、歐洲和日本的生物仿制藥的市場將超過20億美元，抗體生物仿制藥的快速增長主要受原研藥專利期滿、低成本藥物需求增加、慢性病與并發(fā)癥生物藥物需求增加等因素影響。

據(jù)分析師預(yù)測，Rituxan將會(huì)成為生物仿制藥開發(fā)者的首批目標(biāo)。Rituxan在歐洲上市主要是用于治療復(fù)發(fā)、難治低度或?yàn)V泡性CD20+非霍奇金淋巴瘤。

今年1月，山德士宣稱開始對(duì)Rituxan生物仿制藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)。山德士還表示將在奧地利Schaftenau建立產(chǎn)量很高大規(guī)模的生物仿制藥生產(chǎn)線。

最大的仿制藥生產(chǎn)商以色列梯瓦制藥與瑞士的合同組織Lonza建立了生物仿制藥合作伙伴關(guān)系，目前梯瓦正在開發(fā)的TL011是Rituximab的生物仿制藥，而且也在進(jìn)行類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)。

另外，今年1月6日，Spectrum稱公司也計(jì)劃與加拿大的合作伙伴Viropro一起開發(fā)Rituxan生物仿制藥。

成本和投資收益

把抗體生物仿制藥推向市場將會(huì)花費(fèi)巨額資金，只有部分公司能夠承擔(dān)得起。據(jù)美國投資公司CollinsStewart估計(jì)，開發(fā)一種適應(yīng)癥的單克隆抗體生物仿制藥將會(huì)花費(fèi)1億美元，新的治療性抗體的開發(fā)將花8～16年和5億～10億美元。

另外，生物仿制藥尤其是抗體生物仿制藥并不如小分子或較簡單的生物制品節(jié)約成本。據(jù)歐洲仿制藥協(xié)會(huì)預(yù)測，仿制藥每年將會(huì)為歐盟節(jié)約200億歐元，不過生物制品并無仿制藥。據(jù)分析師預(yù)測，與小分子藥物的仿制藥價(jià)格平均下降90%相比，生物仿制藥價(jià)格將會(huì)導(dǎo)致下降20%～30%。不過生物仿制藥開發(fā)者將會(huì)在開發(fā)和生產(chǎn)投資中尋找最大的回報(bào)率，如通過縮短臨床前和臨床試驗(yàn)等。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：李勇

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