阿爾茨海默病防治藥物開發(fā)方向漸明

　　阿爾茨海默病防治藥物開發(fā)方向漸明

　　目前，全球進入老齡化社會的國家正在面臨著阿爾茨海默病患者急劇增加的“國家危機”。而獲得批準治療阿爾茨海默病的藥物主要是有益于記憶和思維的，并不能夠針對疾病的病因來治療。阿爾茨海默病的兩個主要發(fā)病特征為腦內(nèi)存在的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)。老年斑是由β-淀粉樣蛋白形成，而神經(jīng)纖維纏結(jié)主要是由一種微管蛋白tau聚集形成，這兩種成分都可以損害甚至殺死神經(jīng)元。關(guān)于阿爾茨海默病的機制研究還包括炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗等。目前，美國正在開發(fā)的阿爾茨海默病及相關(guān)疾病藥物約百余種，其中阿爾茨海默病治療和預(yù)防藥物79種，認知疾病治療藥物18種，癡呆藥物2種，阿爾茨海默病診斷試劑5種。

　　清除和預(yù)防斑塊形成

　　目前開發(fā)的人單克隆抗體主要是為了清除腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白，預(yù)防甚至是逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病的進程。新的藥物可以給人體提供抗體，而不是自身對β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生免疫反應(yīng)，因為被動免疫是一種是更安全的治療策略。治療阿爾茨海默病最有力的藥物將是預(yù)防引起老年斑的β-淀粉樣蛋白形成和聚積的藥物。這些藥物也可能會通過靶向作用于tau蛋白抑制神經(jīng)纖維纏結(jié)。據(jù)DecisionResources預(yù)測，未來幾年阿爾茨海默病治療藥物市場快速增長將主要受禮來公司的Solanezumab和強生公司/輝瑞公司的Bapineuzumab推動，這兩種單克隆抗體將成為進入市場的首批生物制劑。而且Solanezumab和Bapineuzumab都是抗β-淀粉樣蛋白的單克隆抗體，目前在美國處于治療輕到中度阿爾茨海默病的Ⅱ期臨床研究階段，有可能會減緩神經(jīng)變性和記憶減退的速率。

　　內(nèi)皮腸肽治療

　　腦內(nèi)可產(chǎn)生一種內(nèi)皮腸肽——活性依賴的神經(jīng)保護肽ADNP，目前正在被開發(fā)用于治療阿爾茨海默病的前驅(qū)狀遺忘輕度認知損害aMCI。這一藥物可以透過血腦屏障，并且靶向作用于tau蛋白，穩(wěn)定神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白的結(jié)構(gòu)和完整性。因為微管的變性可導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)，進一步損害到細胞功能異常。加拿大Allon制藥公司開發(fā)的治療阿爾茨海默病和aMCI藥物Davunetide內(nèi)皮腸肽AL-108正處于Ⅱ期臨床研究階段。

　　基因治療

　　基因治療的目的就是為了讓腦內(nèi)產(chǎn)生神經(jīng)生長因子NGF。在阿爾茨海默病患者與記憶和認知功能有關(guān)的膽堿能細胞變性區(qū)域，注射經(jīng)基因工程修飾的、能分泌NGF的自體成纖維細胞的藥物，可使這些細胞功能得以恢復(fù)，進而改善患者的記憶并維持NGF在腦內(nèi)的表達。Ceregene公司的基因治療藥物CERE-110目前處于Ⅱ期臨床研究階段。

　　疫苗治療

　　人造疫苗可以靶向作用于β-淀粉樣蛋白治療阿爾茨海默病，這些疫苗都是通過Affitope技術(shù)開發(fā)的。Affitope技術(shù)是通過設(shè)計的肽模擬物誘導(dǎo)抗體對抗天然的抗原，而不會產(chǎn)生系統(tǒng)免疫應(yīng)答。盡管目前有許多公司都致力于阿爾茨海默病疫苗的研究，不過只有塞托斯Cytos生物技術(shù)公司的Ⅱ期臨床研究產(chǎn)品CAD106處于領(lǐng)先位置。AFFiRiS、默克、俄克拉荷馬醫(yī)學(xué)研究基金會和美國聯(lián)合生物醫(yī)學(xué)公司也都在對阿爾茨海默病疫苗進行研究。

　　記憶治療

　　開發(fā)選擇靶向作用于腦內(nèi)與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的特定受體的藥物，可以沒有全身性的副作用?，F(xiàn)在批準用于治療增強阿爾茨海默病記憶的藥物針對性不強，并且可能會引起身體某些系統(tǒng)的變化，從而產(chǎn)生一些副作用。目前開發(fā)的治療阿爾茨海默病記憶損害的藥物有Accera公司的Ⅱ期臨床新藥Axona和Cognition制藥公司的Ⅱ期臨床新藥C105。

　　診斷試劑

　　目前，阿爾茨海默病的診斷主要是通過認知功能測試，但確診需要通過患者死后腦組織檢測。不過臨床試驗中幾種正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)PET顯影劑有望用于鑒別阿爾茨海默病早期腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白。通用電氣醫(yī)療集團開發(fā)的PET顯影劑18-flutemetamol處于Ⅲ期臨床研究階段。

　　延伸閱讀

　　目前美國有500萬阿爾茨海默病患者，每年花費衛(wèi)生保健系統(tǒng)1720億美元，而且這一數(shù)字還不包括個人花費的1100萬美元。據(jù)估計，2050年1350萬美國人將患阿爾茨海默病，如果沒有開發(fā)出有效的新藥，患者的花費將會達到1萬億美元。如果能夠開發(fā)出延遲阿爾茨海默病進程的藥物，將會使醫(yī)療花費節(jié)省4470億美元。而據(jù)專業(yè)的醫(yī)療產(chǎn)業(yè)市場調(diào)查公司美國DecisionResources公司報告稱，2019年阿爾茨海默病防治藥物用量在法國、德國、意大利、日本、英國和美國將增長3倍。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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