新藥研發(fā)數(shù)量持續(xù)萎縮 藥企關(guān)注轉(zhuǎn)向?qū)I(yè)藥物

　　雖然在2011年制藥行業(yè)可能會取得一些令人矚目的突破性成果，讓本已低迷的產(chǎn)品研發(fā)線有所增色，但是，制藥業(yè)的整體前景依然嚴(yán)峻，因為與幾年前的輝煌歲月相比，處于研發(fā)中的新藥數(shù)量在持續(xù)萎縮。

　　雖然制藥公司和生物科技公司可能確實有眾多項目正在開發(fā)中，但有行業(yè)顧問和研究人員指出，新一輪重磅炸彈藥物將極少有機(jī)會很快走進(jìn)市場，來取代那些即將陸續(xù)失去專利保護(hù)的藥物。

　　此外，美國FDA審批新藥的速度繼續(xù)以緩慢的步伐前進(jìn)，2009年和2008年分別有25只和26只新藥獲批。2010年有17只新藥獲批（截至2011年1月15日的統(tǒng)計數(shù)據(jù)），其中13只藥物將被定義為專業(yè)藥物；而在非專業(yè)類藥物的審批中，2只是避孕藥，1只是眼科抗過敏藥物。

　　確實，與3年前產(chǎn)品研發(fā)線健康而旺盛的狀況相比，制藥業(yè)目前的景象可謂天壤之別。1998～2008年，處于研發(fā)中的產(chǎn)品數(shù)量大幅上升，從約950只增加到近1450只。但是，根據(jù)紐約證券公司Cowen & Co提供的數(shù)據(jù)，截至2009年12月，這一數(shù)據(jù)已經(jīng)下降到不足1250只。

　　與此同時，制藥公司提交新藥申請（NDAs）的藥物數(shù)量也在下降，從2009年的160只減少到了2010年初的125只。而在前幾年，這一數(shù)據(jù)穩(wěn)步上升。讓事情變得更為糟糕的是臨床前試驗項目的數(shù)量：2005年曾經(jīng)達(dá)到250個這一峰值，隨后在2010年第一季度暴跌到只有60個。

　　由此，在幾大藥物領(lǐng)域，產(chǎn)品研發(fā)線明顯出現(xiàn)萎縮，它們包括心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和糖尿病。

　　藥物開發(fā)轉(zhuǎn)向

　　在研藥物大幅下降的另一面則是專業(yè)藥物市場的發(fā)展，因為越來越多的制藥公司正在將它們的關(guān)注重點轉(zhuǎn)向?qū)I(yè)藥物。

　　美國明尼蘇達(dá)州藥品福利管理機(jī)構(gòu)Express Scripts公司負(fù)責(zé)新興治療產(chǎn)品的高級臨床顧問Aimee Tharaldson表示，新的重磅炸彈藥物即將出現(xiàn)在丙型肝炎和多發(fā)性硬化癥治療領(lǐng)域，而更多的開發(fā)產(chǎn)品預(yù)計將被用來治療罕見疾病和癌癥。

　　專業(yè)藥物的批準(zhǔn)數(shù)量正在上升。2010年，獲得FDA批準(zhǔn)的專業(yè)藥物是傳統(tǒng)藥物的3倍多。預(yù)計這種趨勢將會保持下去，因為制藥公司正在將它們的開發(fā)努力重新聚集到專業(yè)藥物上。

　　根據(jù)Express Scripts公司的"2009藥物趨勢報告（DTR）"數(shù)據(jù)，專業(yè)藥物的年度增長幅度為19.5%，而傳統(tǒng)藥物為4.8%。

　　DTR數(shù)據(jù)中包括了被藥品福利覆蓋的藥物，而年度趨勢則是PMPY（每只藥物每年）費用支出的年度增減率。市場因素和行為因素影響著這一趨勢。市場因素包括發(fā)病率、單位成本、每張?zhí)幏降膯挝涣俊＠狡谝约斑M(jìn)入市場的新藥，而行為因素包括治療強度和產(chǎn)品組合。

　　2009年，專業(yè)藥物的PMPY支出為111.10美元，相比之下，傳統(tǒng)藥物的這一費用支出為800.23美元。雖然在藥品福利框架下專業(yè)藥物的PMPY支出低于傳統(tǒng)藥物，但專業(yè)藥物的PMPY支出仍然很大，因為只有不到1%的病人使用專業(yè)藥物。

　　根據(jù)專業(yè)藥物的PMPY支出，2009年，在美國，專業(yè)藥物治療領(lǐng)域位居第一的是炎癥，緊隨其后的是多發(fā)性硬化癥、癌癥、抗凝血劑，以及生長激素缺乏癥。

　　明尼蘇達(dá)州藥品福利管理機(jī)構(gòu)Prescription Solutions公司的產(chǎn)品研發(fā)和趨勢預(yù)測主任Brian Kolling表示，很顯然，轉(zhuǎn)向?qū)I(yè)治療領(lǐng)域現(xiàn)在已經(jīng)成為新藥開發(fā)的一個重點。

　　仿制藥持續(xù)繁榮

　　除了對專業(yè)藥物市場給予關(guān)注以外，Kolling還作出了以下預(yù)測：制藥公司將從"研究和開發(fā)"轉(zhuǎn)向"探索和共同開發(fā)"模式；隨著今后5年里50只頂級（非專業(yè)）藥物中的25只將失去專利保護(hù)，仿制藥的研發(fā)將會持續(xù)"發(fā)燒"；對新興市場（如中國、墨西哥、土耳其和巴西）的藥物開發(fā)產(chǎn)生影響，因為這些市場的利潤要低于美國，但是，這些市場有著更高的增長速度，有更大的機(jī)會推廣專利失效后的品牌產(chǎn)品（因為它們對仿制藥的審批途徑不一）；制藥公司將繼續(xù)將疫苗作為一個重要的產(chǎn)品研發(fā)方向。

　　制藥業(yè)顧問——費城Pembroke Consulting公司總裁Adam Fein同意Kolling作出的預(yù)測，他認(rèn)為，雖然其他產(chǎn)品的研發(fā)似乎停滯不前，但仿制藥的研發(fā)將會繼續(xù)蓬勃發(fā)展。業(yè)內(nèi)分析人士預(yù)測，由于仿制藥的入侵，2012年，品牌藥將失去大約283億美元銷售額。

　　Fein表示，到2012年年中，仿制藥的銷售比例將超過80%，這意味著，零售藥店配售的80%以上的藥品將屬于仿制藥。這是制藥行業(yè)正在發(fā)生的重大變革的一部分。以往（比如10年前），藥品價格遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過它的經(jīng)銷成本，而現(xiàn)在，藥品價格只是經(jīng)銷成本的一小部分。由此，供應(yīng)鏈所具有的價值正在日益顯現(xiàn)。

　　業(yè)內(nèi)人士預(yù)計，2011年及以后年份的仿制藥包括阿托伐他汀、孟魯司特（montelukast）、外用拉坦前列腺素、血管緊張素受體阻滯劑（ARBs），以及第二代抗精神病藥物。

　　從今年年底開始，制藥行業(yè)將完全淹沒在仿制藥風(fēng)潮之中，2012年及今后10年將是仿制藥推向市場的高峰年份。

　　新研發(fā)模式

　　與此同時，從現(xiàn)在起到2015年，銷售額大約為1000億美元的品牌藥將失去專利保護(hù)，其中大約有一半預(yù)計會在今年到2012年之間發(fā)生。

　　Kolling表示，看上去似乎無休止的專利失效周期已經(jīng)導(dǎo)致制藥行業(yè)在新藥研發(fā)模式上發(fā)生了根本變化，因為新藥的推出速度跟不上研發(fā)費用的增長速度。

　　此外，Kolling指出，新藥進(jìn)入市場面臨更高的門檻意味著制藥公司要投入更多的資金，然而目前的現(xiàn)實是，大部分資金花費在了Ⅱ期或早期試驗階段，這些試驗階段有著最高的失敗幾率。

　　為了應(yīng)對市場上出現(xiàn)的如此巨大的變化，Kolling建議制藥公司通過技術(shù)授權(quán)引入處于后期開發(fā)階段的產(chǎn)品，而將早期開發(fā)工作交給一家合作伙伴公司。

　　此外，Kolling預(yù)測，許多制藥公司將會與規(guī)模相似的合作伙伴共同承擔(dān)開發(fā)風(fēng)險，并向"更加友好的市場"（比如專業(yè)和新興市場）轉(zhuǎn)移。

　　根據(jù)上文所述，研究和開發(fā)項目將會繼續(xù)尋找突破。預(yù)計以下重要疾病領(lǐng)域的開發(fā)工作將會實施起來。

　　心血管：5年內(nèi)不會有新藥？

　　與其他疾病治療領(lǐng)域相比，心血管疾病的藥物開發(fā)可能經(jīng)歷了更大幅度的衰退。

　　事實上，在治療和預(yù)防心臟疾病方面獲得重大突破近25年之后，心血管研究似乎進(jìn)入了停滯狀態(tài)，而重磅炸彈藥物進(jìn)入該市場的步伐也大大放緩。2009年，這一治療領(lǐng)域形成了766億美元的市場規(guī)模，但到2015年，這一市場規(guī)模有可能下跌到600億美元。

　　Kolling還指出，降膽固醇和高血壓藥物市場預(yù)計將會明顯萎縮，因為它們的生命周期接近結(jié)束，頂級他汀類藥物、ARB以及抗血小板藥物（都在全球藥品銷售中名列前10名）將在2012年失去專利保護(hù)。

　　總的來說，這一治療領(lǐng)域一直在努力尋求突圍。一些前景被看好的藥物曾經(jīng)給該領(lǐng)域帶來了希望，但最終它們被證明具有危險性。心臟病仍然是美國的第一大健康殺手，心臟病學(xué)專家和研究人員表示，目前還不清楚下一只重磅炸彈藥物何時出現(xiàn)，又將出自何處。

　　不過，從長期來看，令人鼓舞的一個信息是，許多新藥仍然在由幾家大藥廠進(jìn)行開發(fā)，其中包括輝瑞公司，該公司在心血管市場上出現(xiàn)了近4年的真空之后再次現(xiàn)身，并重新開展工作，開發(fā)用來治療和預(yù)防心臟疾病的新藥。

　　不過，就現(xiàn)階段來看，研究人員預(yù)測，除了新的血液稀釋劑以外，這一領(lǐng)域至少在5年內(nèi)不會有任何新產(chǎn)品面世。事實上，人們一直在關(guān)注幾只已經(jīng)顯示出巨大潛力的抗凝血藥物，這些藥物有可能取代華法林，成為新的治療選擇。Kolling預(yù)測，抗血小板藥物和抗血栓形成藥物今年將得到更大的關(guān)注，并推動整個心血管治療藥物的發(fā)展。

　　以下這些抗凝血劑/抗血小板藥物的情況值得關(guān)注：

　　1.Rivaroxaban（Xarelto，由拜耳醫(yī)藥保健公司開發(fā)）。這是每日使用一次的口服Xa因子抑制劑，用來預(yù)防接受髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)病人的靜脈血栓栓塞癥（VTE），治療VTE，預(yù)防心房顫動（AF）病人出現(xiàn)中風(fēng)，預(yù)防急性疾病而住院的病人出現(xiàn)VTE，治療急性冠狀動脈綜合征（ACS）。

　　2.Apixaban（由百時美施貴寶/輝瑞開發(fā)）。這是一種口服高選擇性直接Xa因子抑制劑，用于治療AF，以及預(yù)防和治療VTE。去年11月，百時美施貴寶和輝瑞中止了對ACS病人使用Apixaban或安慰劑進(jìn)行治療的Ⅲ期APPRAISE-2臨床試驗，因為有證據(jù)表明，隨機(jī)使用Apixaban的病人臨床上出現(xiàn)了較重的出血現(xiàn)象。兩家公司仍然承諾要開發(fā)Apixaban，用來預(yù)防AF病人發(fā)生的中風(fēng)，以及預(yù)防和治療VTE。

　　3.Ticagrelor（Brilinta，由阿斯利康開發(fā)）。這是一種口服P2Y12腺苷二磷酸（ADP）受體激動劑，用來治療動脈血栓形成。Ⅲ期PLATO試驗顯示它的療效大大優(yōu)于用來治療ACS的氯吡格雷。它也許將成為第一只獲得FDA批準(zhǔn)的可逆性結(jié)合口服ADP受體拮抗劑。不過，2010年12月，F(xiàn)DA發(fā)出了一份完整的答復(fù)函，要求對PLATO試驗數(shù)據(jù)開展更多的工作。

　　4.Elinogrel（由諾華/Portola公司開發(fā)）。這是一種可逆性P2Y12 ADP受體拮抗劑，用來預(yù)防慢性冠心病患者可能發(fā)生的心肌梗塞（MI）和中風(fēng)，預(yù)防ACS患者的死亡、MI和中風(fēng)。迄今為止，它是唯一一只有可能以靜脈注射（IV）和口服制劑使用的P2Y12 ADP受體拮抗劑。Ⅱ期試驗結(jié)果顯示它的抗血小板作用要快于和大于氯吡格雷。Ⅲ期試驗將在今年開始。

　　5.Edoxaban（由日本第一三共株式會社開發(fā)）。這是一只口服Xa因子抑制劑，用來預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病。早期研究數(shù)據(jù)顯示其療效與dabigatran相似。目前，為Ⅲ期臨床試驗招募病人的工作已經(jīng)結(jié)束。

　　6.Vorapaxar（由默沙東開發(fā)）。這是一種凝血酶受體拮抗劑或抗血小板蛋白酶激活受體-1抑制劑，用來預(yù)防和治療血栓形成。它也正在接受用于治療ACS的研究。Ⅲ期研究已經(jīng)招募完病人，首批研究成果可能會在今年晚些時候出來。

　　7.Betrixaban（由Portola制藥/默沙東開發(fā)）。這是一種口服直接Xa因子抑制劑抗凝血藥，用來預(yù)防AF引發(fā)的中風(fēng)。Ⅲ期試驗計劃在今年開始，F(xiàn)DA提交預(yù)計將在2014年或晚些時候。

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）：走向成熟

　　與新的品牌藥帶來的影響相比，用于治療CNS疾病的新仿制藥產(chǎn)生的影響可能要更大一些。Kolling預(yù)計新的抗抑郁藥將成為利基產(chǎn)品，并預(yù)計今年到2012年一些重要產(chǎn)品將面臨專利失效。

　　Kolling還預(yù)測所有CNS治療領(lǐng)域都將走向成熟。

　　預(yù)計處在CNS治療藥物開發(fā)前沿的新藥如下：

　　1.Vilazodone（由臨床數(shù)據(jù)公司開發(fā)）。這是一種選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI），具有5-HT1A激動劑部分活性，用來治療抑郁癥。目前該藥公開的數(shù)據(jù)還較少。遺傳生物標(biāo)記測試或許可預(yù)測病人對該藥可能作出的反應(yīng)。

　　2.TC-5214（由Targacept和阿斯利康開發(fā)）。這是一種煙酸通道阻滯劑，用來輔助治療重癥抑郁障礙（MDD）病人，這些病人對SSRI或血清素腎上腺素回收抑制劑（SNRI）等一線治療藥物無法做出足夠的響應(yīng)。目前，Ⅲ期試驗正在進(jìn)行之中。

　　3.Cariprazine（由Forest/Gedeon Richter公司開發(fā)）。這是一種非典型性抗精神病藥物，用來治療精神分裂癥和躁郁癥。Ⅲ期試驗預(yù)計將在今年晚些時候進(jìn)行。

　　4.Telcagepant（由默沙東開發(fā)）。這是第一只口服降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體阻滯劑，用來治療急性偏頭痛和預(yù)防偏頭痛。這只產(chǎn)品本該在2009年提交FDA，但是，由于參與試驗的病人肝酶升高，從而導(dǎo)致Ⅱ期預(yù)防性試驗受到挫折。目前尚不清楚Ⅱ期試驗和FDA提交時間表。

　　糖尿?。捍笈滤幖磳⑸鲜?br>

　　今后10年里，糖尿病診斷病例預(yù)計會繼續(xù)急劇攀升，而新藥開發(fā)預(yù)計將緊隨其后，未來幾年里，大批新藥預(yù)計將會上市銷售。

　　UnitedHealth集團(tuán)公司最近發(fā)表的一份研究報告指出，如果不采取有力措施來遏制不斷增加的糖尿病病例，那么到2020年，糖尿病將讓美國付出10%的醫(yī)療保健費用。

　　美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）所做的時間更長的預(yù)測表明，如果目前的趨勢繼續(xù)發(fā)展下去，那么到2050年，高達(dá)1/3的美國成年人可能會患上糖尿病。Ⅱ型糖尿病是美國增長最迅速的疾病之一，而肥胖則是它的一個主要致病因素。

　　制藥公司似乎正在直面挑戰(zhàn)。根據(jù)美國藥品研究與制造商協(xié)會（PhRMA）發(fā)表的一份研究顯示，過去1年中，生物制藥公司正在對用來治療糖尿病和相關(guān)疾病的235只藥物進(jìn)行研究，這一數(shù)據(jù)創(chuàng)下了歷史記錄。

　　Cowen & Co公司表示，到2015年，糖尿病治療藥物（用來治療Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的藥物）的市場規(guī)模預(yù)計將達(dá)到379億美元，比2009年的233億美元將有較大幅度的增長。

　　Kolling預(yù)測，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類藥物將是一個主要的研發(fā)途徑，而鈉-糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2（SGLT2）抑制劑將是出現(xiàn)在這個市場上的下一類藥物。

　　此外，用來治療Ⅱ型糖尿病的許多新降糖藥（具有新的作用機(jī)制）正在研發(fā)之中。

　　預(yù)計未來以下研發(fā)活動即將開展：

　　1.吸入型胰島素（Afrezza，由MannKind公司開發(fā)）。這是一種超快起效的胰島素，用來治療Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。Ⅲ期臨床試驗表明它并不劣于胰島素aspart。在與胰島素glargine結(jié)合在一起的另外的試驗中，它也顯示出不錯的療效。預(yù)計FDA將會在今年3月作出完整的答復(fù)。

　　2.LY2189265（由禮來開發(fā)）。這是一種GLP-1類似物，用來治療Ⅱ型糖尿病，每周一次通過皮下注射。目前，該藥正處于Ⅲ期臨床試驗階段，預(yù)計研究數(shù)據(jù)將在2012年以后得出。

　　3.Lixisenatide（由賽諾菲安萬特開發(fā)）。這是一種用來治療Ⅱ型糖尿病的GLP-1類似物。Ⅲ期試驗的初步數(shù)據(jù)表明它的作用類似于其他GLP-1s。

　　4.Albiglutide（由葛蘭素史克開發(fā)）。這是一種新穎二肽基肽酶-4-抗性GLP-1二聚體，用來治療Ⅱ型糖尿病。

　　5.Dapagliflozin（由百時美施貴寶/阿斯利康開發(fā)）。這是一種SGLT2抑制劑，與該藥有關(guān)的潛在安全問題是生殖道感染和尿路感染幾率會增加。

　　似乎無休止的專利失效周期已經(jīng)導(dǎo)致制藥行業(yè)在新藥研發(fā)模式上發(fā)生了根本變化，也有越來越多的制藥公司將它們的關(guān)注重點轉(zhuǎn)向?qū)I(yè)藥物。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報　作者：王迪

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