阿爾茨海默病研究進(jìn)展

　　阿爾茨海默病通常稱為老年性癡呆，是以記憶障礙為主要表現(xiàn)的老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。目前，我國(guó)60歲以上老年人已達(dá)1.26億，阿爾茨海默病患者約600余萬(wàn)，其防治顯得越來(lái)越重要。第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院周華東教授領(lǐng)銜的項(xiàng)目組在9項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金資助下，歷時(shí)10年，通過(guò)基礎(chǔ)研究和近萬(wàn)例老年人群的臨床研究，對(duì)阿爾茨海默病危險(xiǎn)因素、發(fā)生機(jī)制及防治進(jìn)行了探索，并獲得2010年度重慶市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。

　　什么研究令人期待？

　　目前，針對(duì)阿爾茨海默病的治療，人們普遍認(rèn)為Aβ的清除和干細(xì)胞的治療是最有前景的兩大策略。沿著這一思路，我們獨(dú)創(chuàng)了抗Aβ基因治療，并深入探討了干細(xì)胞治療的可能性。

　　國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為，抗Aβ免疫治療能有效減少阿爾茨海默病腦內(nèi)的Aβ，是一項(xiàng)有較好前景的治療途徑。但是，腦內(nèi)注射抗Aβ抗體存在著引起腦內(nèi)炎癥反應(yīng)和微血管出血的嚴(yán)重副作用。我們研發(fā)的抗Aβ基因治療是以腺相關(guān)病毒作為基因載體，肌肉轉(zhuǎn)染抗Aβ單鏈抗體清除腦內(nèi)Aβ。這一治療方法有效解決了免疫治療長(zhǎng)期存在的腦內(nèi)出血、炎性反應(yīng)的難題，具有很好的發(fā)展前景。同時(shí)為抗Aβ單鏈抗體將來(lái)成為一種新型藥物，提供了重要的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

　　針對(duì)阿爾茨海默病神經(jīng)元丟失、腦萎縮，采用干細(xì)胞治療是解決阿爾茨海默病神經(jīng)元丟失的有效途徑，是阿爾茨海默病治療的新策略。但目前對(duì)于細(xì)胞移植的有效性、安全性、移植細(xì)胞能否整合到受者神經(jīng)環(huán)路等一系列問(wèn)題，仍需要深入和系統(tǒng)的研究。

　　我們?cè)诎柎暮Ｄ「杉?xì)胞治療的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將小鼠胚胎干細(xì)胞移植到阿爾茨海默病大鼠海馬齒回，能改善阿爾茨海默病大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，外源性神經(jīng)干細(xì)胞可與受者神經(jīng)元重建突觸聯(lián)系。同時(shí)還證明，海馬內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖能力下降與MP4過(guò)表達(dá)有關(guān)。這一重要結(jié)果為干細(xì)胞治療阿爾茨海默病的臨床應(yīng)用提供了重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

　　誰(shuí)是高危人群？

　　了解我國(guó)阿爾茨海默病的發(fā)生率、年齡特征、性別特征和城鄉(xiāng)特征等，對(duì)于今后針對(duì)高危人群進(jìn)行有的放矢的防治至關(guān)重要。因此我們?cè)诖髽颖救巳褐?，從多個(gè)角度進(jìn)行研究，初步描繪了我國(guó)阿爾茨海默病高危人群的特征。除了高齡、受教育水平、顱腦外傷病史作為阿爾茨海默病的共同危險(xiǎn)因素外，阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素還具有以下特征。

　　特征一，擁有遺傳易感基因。例如APP、PS1、PS2、&alPHa;巨球蛋白2、載脂蛋白ε4。我們隨機(jī)選擇60歲以上老人作為研究對(duì)象，在重慶、廣西、東北和山東地區(qū)檢測(cè)了中國(guó)老年人中易感基因的分布，并發(fā)現(xiàn)了中國(guó)人特有的阿爾茨海默病易感基因。

　　特征二，孤獨(dú)生活的老年人。從1999年開(kāi)始，我們對(duì)5437名55歲以上基線簡(jiǎn)易智能量表評(píng)分正常的老年人開(kāi)展生活方式和阿爾茨海默病關(guān)系的5年前瞻性研究。到2004年為止，593人發(fā)生認(rèn)知功能損害。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知損害的平均年發(fā)生率為2.3%，其中孤獨(dú)生活、不良生活事件經(jīng)歷者認(rèn)知功能下降更快。

　　特征三，長(zhǎng)期吸煙的老年人。我們對(duì)2820名60歲及以上的老年人進(jìn)行了兩年隨訪研究，受試者分為不吸煙、過(guò)去吸煙、現(xiàn)在吸煙三組，隨訪時(shí)間內(nèi)記錄阿爾茨海默病發(fā)生的例數(shù)，采用比例風(fēng)險(xiǎn)回歸方法對(duì)吸煙和阿爾茨海默病的關(guān)系進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與不吸煙相比，重度吸煙引起阿爾茨海默病的危險(xiǎn)度明顯增大。吸煙是阿爾茨海默病的重要危險(xiǎn)因素，吸煙的狀態(tài)和數(shù)量與阿爾茨海默病程及嚴(yán)重程度均有關(guān)。

　　特征四，血管危險(xiǎn)因素，包括高膽固醇血癥、糖尿病、代謝綜合征。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室中，我們利用海馬齒狀回注射Aβ，建立了老年性癡呆病大鼠模型，根據(jù)不同飲食將動(dòng)物分為高膽固醇+Aβ組、高膽固醇+ BPS組、標(biāo)準(zhǔn)飲食+ Aβ組和標(biāo)準(zhǔn)飲食+ BPS組；采用水迷宮檢測(cè)大鼠定向?qū)Ш胶涂臻g探索能力，應(yīng)用尼氏染色方法檢測(cè)海馬齒狀回神經(jīng)元數(shù)量的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高膽固醇飲食可加重阿爾茨海默病大鼠認(rèn)知功能的損害。

　　如何準(zhǔn)確診斷？

　　1999年以前，我國(guó)學(xué)者在進(jìn)行癡呆的診斷時(shí)，一般使用比較適于流行病學(xué)研究的中文修訂版的簡(jiǎn)易智能量表和日常生活能力評(píng)定量表。但臨床應(yīng)用中我們發(fā)現(xiàn)，由于中國(guó)人與西方人在語(yǔ)言習(xí)慣和發(fā)音特點(diǎn)上的差異，思維方式的不同，直接使用英語(yǔ)的國(guó)家其神經(jīng)心理量表不能準(zhǔn)確反映中國(guó)人記憶、語(yǔ)言等認(rèn)知功能障礙。所以，中國(guó)需要建立一套中文版用于診斷癡呆的神經(jīng)心理量表，才能進(jìn)行阿爾茨海默病的準(zhǔn)確診斷。

　　經(jīng)過(guò)研究，我們建立了一套適用于中國(guó)人診斷癡呆的神經(jīng)心理檢測(cè)方法和量表。這些量表從記憶、語(yǔ)言、日常生活活動(dòng)能力、視空功能等方面反映了認(rèn)知功能。根據(jù)該神經(jīng)心理檢測(cè)方法和量表，目前已建立阿爾茨海默病規(guī)范化診斷流程，在國(guó)內(nèi)10余家大型綜合性醫(yī)院推廣應(yīng)用，并得到了國(guó)內(nèi)外同行的認(rèn)可。阿爾茨海默病的診斷，除了使用神經(jīng)心理量表以外，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)病史、全身體格檢查、顱腦影像學(xué)檢查、重要臟器功能檢查，特別是與焦慮癥、抑郁癥相鑒別后，才能由專(zhuān)科醫(yī)生作出診斷。

　　怎樣治療和預(yù)防？

　　臨床證明，安理申和美金剛兩種藥物對(duì)不同階段的阿爾茨海默病治療有效；提出控制血管危險(xiǎn)因素、改善大腦血液循環(huán)可有效預(yù)防阿爾茨海默病的發(fā)生，并緩解其進(jìn)展。也有研究證實(shí)補(bǔ)充雌激素可控制阿爾茨海默病的發(fā)生，該項(xiàng)治療目前尚有爭(zhēng)議。

　　我們的研究證實(shí)，阿爾茨海默病的早期藥物控制是有效的，患者及家屬應(yīng)當(dāng)積極就診。該項(xiàng)研究也證明，積極參與休閑活動(dòng)，包括適當(dāng)?shù)捏w力鍛煉、智能活動(dòng)，特別是參與人與人之間交往的社會(huì)活動(dòng)，對(duì)于疾病防治十分有益。

　　同行的探索

　　阿爾茨海默病 影像診斷的飛躍

　　阿爾茨海默病的確診依靠對(duì)腦內(nèi)Aβ的檢測(cè)。2011年1月19日美國(guó)學(xué)者在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）上發(fā)表了采用分子影像學(xué)技術(shù)來(lái)檢測(cè)腦內(nèi)Aβ的一項(xiàng)臨床研究。該研究于2009年2月到2010年3月期間，采用一種Aβ高親和力的示蹤劑Florbetapir F18，通過(guò)正電子發(fā)射斷層（PET）技術(shù)，檢測(cè)了35位臨終患者腦內(nèi)的Aβ水平，并在患者去世后檢測(cè)腦組織中的Aβ水平。同期采用PET檢測(cè)了74位18～50歲年齡段的正常人群作為陰性對(duì)照。結(jié)果表明，PET的Aβ影像學(xué)評(píng)分同腦內(nèi)Aβ的病理結(jié)果高度一致。該研究表明，采用Florbetapir F18來(lái)檢測(cè)腦內(nèi)Aβ水平，可用于阿爾茨海默病的確診和病情進(jìn)展的監(jiān)測(cè)。

　　點(diǎn)評(píng)：目前臨床上阿爾茨海默病的診斷主要依靠病史、腦影像學(xué)和神經(jīng)心理檢測(cè)，診斷的靈敏度和特異性均不高，尤其是對(duì)處于早期階段的患者診斷困難。阿爾茨海默病的確診需依靠腦活檢，但實(shí)際操作非常困難。該研究通過(guò)先進(jìn)的分子影像學(xué)技術(shù)，來(lái)準(zhǔn)確檢測(cè)人體腦內(nèi)Aβ水平，是阿爾茨海默病診斷技術(shù)水平的一個(gè)飛躍，對(duì)該病的確診、早期診斷和病程監(jiān)測(cè)具有廣闊的應(yīng)用前景。

　　免疫治療 臨床嘗試敗走麥城

　　Aβ被認(rèn)為是阿爾茨海默病的致病物質(zhì)，因此清除腦內(nèi)Aβ是阿爾茨海默病治療的重要策略。英國(guó)Moorgreen Hospital醫(yī)院的Clive Holmes教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組在《柳葉刀》（Lancet）上發(fā)表了采用免疫治療方法清除腦內(nèi)Aβ的一項(xiàng)臨床研究。該研究納入2000年9月參與Aβ免疫接種臨床試驗(yàn)的80位阿爾茨海默病患者，對(duì)其癡呆進(jìn)展、死亡和腦內(nèi)Aβ水平等進(jìn)行6年的隨訪研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受Aβ接種患者腦內(nèi)Aβ水平明顯低于接受安慰劑治療者，部分患者腦內(nèi)Aβ被完全清除，但是Aβ接種患者的死亡率和重度癡呆轉(zhuǎn)化率與安慰劑對(duì)照組比較無(wú)明顯區(qū)別。

　　點(diǎn)評(píng)：目前臨床上阿爾茨海默病的治療主要是緩解癥狀，尚無(wú)針對(duì)病因的治療方法。該研究表明，盡管Aβ接種后產(chǎn)生的抗體能有效清除腦內(nèi)的Aβ，卻不能阻止患者病情的惡化和死亡。過(guò)去的研究表明，Aβ疫苗接種后會(huì)產(chǎn)生多種副作用，包括自身免疫性腦炎、腦微血管出血、腦水腫等，同時(shí)在清除Aβ的過(guò)程中可能增加其毒性。這可能是該研究中患者病情無(wú)改善的原因。盡管抗Aβ免疫治療方法被認(rèn)為是最有希望的阿爾茨海默病防治方法，但其最終走向臨床應(yīng)用，還需要攻克諸多難題。

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