在國際市場上掌握原料藥市場主動權(quán)

有“抗生素最后一道防線”之稱的亞胺培南/西司他丁鈉，是目前抗重癥感染的首選藥物，其制造技術(shù)被視為衡量一個國家高端抗生素工業(yè)水平的重要標(biāo)志。為了徹底改變該產(chǎn)品長期被國外制藥巨頭壟斷的局面，浙江工業(yè)大學(xué)、浙江海正藥業(yè)股份有限公司共同開發(fā)成功亞胺培南/西司他丁鈉化學(xué)-酶法合成關(guān)鍵技術(shù)，成為手性生物催化與化學(xué)合成結(jié)合在我國制藥工程領(lǐng)域成功應(yīng)用的范例，并由此在國際原料藥市場上掌握了主動權(quán)。

業(yè)內(nèi)專家對這項成果的評價是：亞胺培南/西司他丁鈉成功實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，對我國碳青霉烯類抗生素產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，乃至制藥工業(yè)水平的提升具有重要的推動作用。

項目第一完成人、浙江工業(yè)大學(xué)教授鄭裕國表示，亞胺培南/西司他丁鈉是目前碳青霉烯和青霉烯類抗生素藥物市場中銷售最好的品種。其合成工藝復(fù)雜，質(zhì)量要求高，研發(fā)難度極大。由于缺乏關(guān)鍵中間體S-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺核心制造技術(shù)，光學(xué)純度等指標(biāo)難以達到藥典要求，國外企業(yè)又嚴(yán)格控制其出口，在這個項目實施前，亞胺培南/西司他丁鈉長期被國際制藥巨頭壟斷，國內(nèi)全部依賴進口。

中間體S-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的手性合成是制約整個項目的關(guān)鍵。國際上合成手性二甲基環(huán)丙烷骨架最常用的方法為化學(xué)拆分法，步驟冗長，拆分試劑昂貴，有毒有害溶劑用量大。最突出的問題是難以尋找溶解度差異足夠大的拆分試劑-溶劑來實現(xiàn)藥物合成所需的高光學(xué)純度。

科研人員根據(jù)有機化學(xué)逆合成分析原理，選擇R,S-2,2-二甲基環(huán)丙腈為底物，在國內(nèi)外首創(chuàng)了S-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺腈水合酶、酰胺酶兩步酶法生物催化新工藝。針對工藝中涉及的酶源選擇和催化劑合成問題，項目還發(fā)明了全新的立體選擇性酰胺酶高通量篩選技術(shù)和雙酶耦聯(lián)生物催化過程強化技術(shù)。與現(xiàn)有化學(xué)法相比，新工藝?yán)蒙锎呋瘎κ中苑肿訕?gòu)象的識別能力，進行選擇性催化，從而徹底革除了有毒有害溶劑的使用，合成步驟由8步縮短至2步，光學(xué)純度由97%提高到99%以上，滿足了藥物合成對手性中間體光學(xué)純度的嚴(yán)格要求。

亞胺培南/西司他丁鈉自上市以來一直采用全化學(xué)合成工藝，溶劑物料比高，反應(yīng)條件苛刻，中間體質(zhì)量控制難，生產(chǎn)成本高、收率低的問題十分突出。在破解關(guān)鍵中間體酶法合成技術(shù)的基礎(chǔ)上，項目組對原有全部合成工藝進行重構(gòu)，從廉價化工原料出發(fā)，結(jié)合手性生物催化與化學(xué)合成工藝，首次提出了亞胺培南/西司他丁鈉化學(xué)-酶法合成新工藝。目前，該項目已獲國家發(fā)明專利4項，具有自主知識產(chǎn)權(quán)。

科研人員在創(chuàng)新亞胺培南/西司他丁鈉化學(xué)-酶法生產(chǎn)技術(shù)、提升產(chǎn)品質(zhì)量基礎(chǔ)上，提出并制訂了我國第一個注射用亞胺培南/西司他丁鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，由國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布實施。

這項技術(shù)在浙江海正藥業(yè)股份有限公司實施產(chǎn)業(yè)化以來，建成了國際上第一條化學(xué)-酶法生產(chǎn)亞胺培南/西司他丁鈉的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)線和我國第一套利用腈轉(zhuǎn)化酶生產(chǎn)手性化學(xué)品的工業(yè)化裝置，實現(xiàn)了腈轉(zhuǎn)化酶產(chǎn)業(yè)化技術(shù)的新跨越。目前，該公司亞胺培南/西司他丁鈉及其關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)規(guī)模達到了國內(nèi)最大、生產(chǎn)成本國內(nèi)外最低，質(zhì)量超過歐洲藥典EP6.0和美國藥典USP32標(biāo)準(zhǔn)。其亞胺培南/西司他丁鈉原料藥在國內(nèi)市場占有率達90%以上，制劑已經(jīng)逐漸替代美國默克公司的進口產(chǎn)品進入臨床使用。

來源：中國化工報

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