制藥創(chuàng)新工藝合成利培酮關(guān)鍵中間體

合成利培酮關(guān)鍵中間體

利培酮為新型抗精神病藥物，是近年來臨床應(yīng)用療效較好的首選抗精神病藥物之一。2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽是利培酮合成的關(guān)鍵中間體，最近，臺(tái)州學(xué)院醫(yī)藥化工學(xué)院的沈健芬等科技人員經(jīng)反復(fù)研究，提出了一條利培酮關(guān)鍵中間體2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽的合成新工藝：以4-哌啶甲酸、氯甲酸乙酯為起始原料，經(jīng)酰胺化、傅-克?；磻?yīng)、水解反應(yīng)得到2,4-二氟苯基-4-哌啶基甲酮鹽酸鹽，總收率為62.4%。該工藝原料易得、操作簡單、收率高。特別是將酰氯化和傅-克酰基化反應(yīng)合為一步，不但簡化了操作，對(duì)收率也有一定的提高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

合成高藜蘆酸

高藜蘆酸（3,4-二甲氧基苯乙酸）是合成β受體阻滯藥貝凡洛爾、抗心律失常藥維拉帕米以及異喹啉類生物堿的關(guān)鍵中間體。高藜蘆酸傳統(tǒng)的合成方法需使用劇毒的氰化物且生產(chǎn)成本較高。最近，浙江理工大學(xué)化學(xué)系的姚國新等科技人員經(jīng)反復(fù)研究，提出了一條高藜蘆酸的合成新工藝：以鄰苯二甲醚和草酰氯單乙酯為起始原料，在無水三氯化鋁催化下反應(yīng)生成3,4-二甲氧基苯乙醛酸乙酯，然后與水合肼發(fā)生Wolff-Kishner-Huang反應(yīng)，再進(jìn)行水解酸化反應(yīng)最終得到高藜蘆酸。該工藝原料易得，無需使用昂貴及劇毒的試劑，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

合成頭孢唑肟鈉

同濟(jì)大學(xué)化學(xué)系的朱佳等科技人員經(jīng)反復(fù)研究，提出了一條頭孢唑肟鈉的合成新工藝：以廉價(jià)易得的乙酰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)過亞硝化反應(yīng)、溴化反應(yīng)、甲基化反應(yīng)、環(huán)合等一鍋反應(yīng)后，再進(jìn)行水解反應(yīng)生成氨噻肟酸，將其與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)得到新型鄰苯二甲酰亞胺氨噻肟活性酯，然后再與7-氨基-3-去乙酰氧基頭孢酸（7-ADCA）經(jīng)過?；磻?yīng)、成鹽反應(yīng)等最終得到藥物頭孢唑肟鈉，該工藝有效可行，總收率為58%。該路線具有原材料易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，環(huán)境友好，反應(yīng)收率高等特點(diǎn)，具有較高的應(yīng)用和推廣價(jià)值。

合成帕潘立酮

華東理工大學(xué)的王超等科技人員經(jīng)反復(fù)研究，提出了一條帕潘立酮的合成新工藝：以2-氨基-3-羥基吡啶為起始原料，與α-乙酰基-r-丁內(nèi)酯環(huán)合得到9-芐氧基-3-（2-羥乙基）-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮，再經(jīng)氯化反應(yīng)、還原反應(yīng)并脫芐基得到關(guān)鍵中間體3-（2-氯乙基）-6,7,8,9-四氫-9-羥基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮。然后用該中間體與6-氟-3-（4-哌啶基）-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽進(jìn)行親核取代反應(yīng)最終制得帕潘立酮，總收率約為35%。

合成美普他酚

美普他酚是目前臨床使用的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥的代表品種，也是許多國家推薦使用的6個(gè)激動(dòng)拮抗鎮(zhèn)痛藥物之一。現(xiàn)在臨床應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥大多伴有成癮性，而美普他酚的副作用較小，無成癮性，是嗎啡、杜冷丁等的理想替代品，市場需求量大。最近，沈陽藥科大學(xué)的鄭麗敏等科技人員經(jīng)反復(fù)研究，提出了一條美普他酚的合成新工藝：以1,3-環(huán)己二酮和N-甲基己內(nèi)酰胺為起始原料，經(jīng)過醚化反應(yīng)、縮合反應(yīng)、氧化脫氫反應(yīng)、乙基化反應(yīng)和還原反應(yīng)等5步反應(yīng)最終合成出強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥美普他酚，合成總收率約為39.2%。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)

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