基因抑制有害蛋白產(chǎn)生的質(zhì)量控制策略

　　細(xì)胞經(jīng)常會(huì)由于各種因素產(chǎn)生帶有提前終止密碼子Premature termination codon，PTC的mRNA，這些mRNA一旦翻譯成蛋白質(zhì)，就可能產(chǎn)生細(xì)胞毒性，從而導(dǎo)致疾病。人類(lèi)約1/3的遺傳病以及很多癌癥的突變基因都帶有提前終止密碼子。真核細(xì)胞已經(jīng)演化出一個(gè)能夠識(shí)別并且降解這些異常轉(zhuǎn)錄本的系統(tǒng)--無(wú)義介導(dǎo)的mRNA降解通路Nonsense-mediated mRNA decay，NMD。細(xì)胞除了基因突變產(chǎn)生帶有PTC的mRNA之外，還有很多其它來(lái)源的mRNA也是NMD的底物NMD靶基因。之前的研究發(fā)現(xiàn)，在哺乳動(dòng)物中，剪切噪聲noisy splicing是NMD靶基因的一個(gè)主要來(lái)源Zhang et al, 2009, BMC Biol 7: 23。

　　中科院上海生科院/上海交大醫(yī)學(xué)院健康所孔祥銀課題組張振國(guó)等人，與英國(guó)巴斯大學(xué)Hurst教授合作，通過(guò)對(duì)酵母中一組NMD靶基因進(jìn)行系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)NMD靶基因的翻譯也受到很大程度的抑制。進(jìn)一步研究顯示翻譯抑制是通過(guò)降低翻譯起始速率和延伸速率實(shí)現(xiàn)的。影響因素有mRNA緊密的5’端二級(jí)結(jié)構(gòu)、較弱的啟始密碼子以及比較少的優(yōu)勢(shì)密碼子。更重要的是發(fā)現(xiàn)翻譯抑制是一個(gè)對(duì)NMD靶基因調(diào)節(jié)的新方式，而不是NMD mRNA降解的前奏，因?yàn)楸灰种频膍RNA可以在需要的時(shí)候比如starvation重新返回活躍的翻譯狀態(tài)。

　　本研究首次在基因組水平揭示NMD的靶基因不僅在mRNA水平受到降解，而且在翻譯上受到抑制，從而達(dá)到對(duì)這些基因產(chǎn)物的雙重抑制，并且在某些情況下通過(guò)減緩抑制的方式來(lái)調(diào)節(jié)這些基因在細(xì)胞中的蛋白豐度。由于無(wú)義突變是人類(lèi)疾病中一種常見(jiàn)的突變類(lèi)型，而這些突變的mRNA通常也都與NMD降解有關(guān)，本研究也為相關(guān)疾病的研究提出了新的思路。該成果近日在線發(fā)表在Molecular Systems Biology雜志上。

　　該項(xiàng)工作得到了國(guó)家科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委和中科院項(xiàng)目的支持。

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