科學(xué)家提出治療肝纖維化新策略

　　近日中科院上海藥物研究所的研究人員在國(guó)際重要學(xué)術(shù)期刊《PLoS綜合》PLoS ONE發(fā)表論文，在論文中研究人員首次提出激活PP2C&alPHa;有可能成為治療肝纖維化的新策略，并將發(fā)現(xiàn)的來(lái)源于植物絞股藍(lán)的PP2C&alPHa;天然小分子激動(dòng)劑NPLC0393作為抗纖維化藥物研發(fā)的先導(dǎo)化合物。目前研究人員已申請(qǐng)了相應(yīng)的中國(guó)專利。

　　肝纖維化fibrosis of liver是多種原因引起的慢性肝損害所致的病理改變，表現(xiàn)為肝內(nèi)細(xì)胞外間質(zhì)成分過(guò)度異常地沉積，并影響肝臟的功能，是慢性肝病發(fā)展到肝硬化必經(jīng)之階段?，F(xiàn)認(rèn)為肝纖維化尚有逆轉(zhuǎn)至正常的可能，而肝硬化則否。目前研究的重點(diǎn)放在分子與分子、分子與細(xì)胞及細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用方面。在診治方面雖然有一些進(jìn)展，但仍缺乏確定有效的藥物。肝纖維化及其終極階段肝硬化是世界性的重大公共衛(wèi)生難題。

　　在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，肝星狀細(xì)胞HSCs的激活起著關(guān)鍵性的作用。肝臟受到有害刺激后，靜息的HSCs被激活，進(jìn)而分泌大量的炎癥因子和促纖維化因子等導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)量積累。與此同時(shí)，分泌的這些細(xì)胞因子還能夠刺激HSCs的增殖并抑制其凋亡，最終導(dǎo)致肝纖維化程度的加劇。

　　該研究發(fā)現(xiàn)，在HSCs中過(guò)表達(dá)絲蘇氨酸磷酸酶PP2C&alPHa;，當(dāng)研究人員用篩選獲得的其小分子激動(dòng)劑NPLC0393處理細(xì)胞時(shí)，證實(shí)NPLC0393不僅能夠阻斷TGFβ-Smad3和TGFβ-p38通路，而且能夠顯著抑制HSCs的增殖，并最終導(dǎo)致胞外基質(zhì)的主要組分I型膠原的表達(dá)減少。此外，研究人員還在基于四氯化碳和膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型研究中再度證實(shí)了NPLC0393有效的抗纖維化效果。

　　該項(xiàng)研究由沈旭課題組和胡立宏課題組合作，博士生王麗蕊和王旭等共同完成。

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