并非一種細(xì)菌一種病 人體菌群才是研究單位

　　“如果你走進(jìn)任何一家醫(yī)院，向任何一個(gè)身穿白大褂的醫(yī)生詢問有關(guān)微生物的事，他們只知道把血液樣本送到培養(yǎng)室，然后分離它們?！辟e夕法尼亞匹茲堡大學(xué)新生兒外科醫(yī)生邁克爾·莫羅維茨說。

　　然而人體中微生物細(xì)菌變化多端、靈活多樣，不同的菌種隨時(shí)能跟其他菌群結(jié)成不同的聯(lián)盟，人體細(xì)胞和它們的微生物居民之間也存在著不斷地相互聯(lián)系，更增加了額外的復(fù)雜性。面對龐大的微生物洪流，研究人體微生物的科學(xué)家需要改變思路。

　　奇異三人組

　　加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的微生物學(xué)家吉莉安·班菲爾德一直在研究極端環(huán)境中的細(xì)菌。今年9月，她在加利福尼亞鐵山布滿硫磺的理查曼德礦帶，收集藍(lán)色鐘乳石里滲出的酸性很強(qiáng)的水；而一年前，她在科羅拉多來福爾地區(qū)一個(gè)廢棄核處理站，抽取含有鈾、砷、鉬及其他地下金屬元素的有毒混合湯。她從這兩個(gè)站點(diǎn)采回樣本，分析其中包含的DNA，研究能在那種地獄般環(huán)境生存下來的細(xì)菌、古生菌、病毒及真菌到底有哪些。

　　邁克爾·莫羅維茨，當(dāng)時(shí)是芝加哥大學(xué)的新生兒外科醫(yī)生，目前在賓夕法尼亞匹茲堡大學(xué)進(jìn)行壞死性小腸結(jié)腸炎NEC相關(guān)研究，約7%的早產(chǎn)嬰兒感染了壞死性小腸結(jié)腸炎，但臨床上經(jīng)常無法及時(shí)診斷出來而拖延了治療。嚴(yán)重的情況，醫(yī)生必須清除一部分或所有腸子，許多嬰兒都會死掉。幾十年來，醫(yī)學(xué)界一直在尋找病原菌而沒能成功。2009年1月，莫羅維茨開始研究NEC?！拔覒岩刹豢赡苷业竭@種病原菌，所以我選擇了不同的方法來研究這個(gè)問題，把人作為一個(gè)整體的有機(jī)物群落?！?/p>

　　另一位合作者是戴維·瑞爾曼，在加利福尼亞斯坦福大學(xué)研究人體微生物群落。 班菲爾德和研究小組開發(fā)了一種技術(shù)，能從大量微生物DNA序列碎片識別出它們的屬系和品種，用軟件來分析各菌種的身份特征、新陳代謝及功能，以揭示菌群的生化過程。對比之下，當(dāng)前通行的16S核糖體RNA基因測序和一些自動化生物信息分析難于顯示相近微生物屬種間的不同，很難揭示一些細(xì)微的基因重排。

　　但這種方法只能用來分析簡單的群落，比如理查曼德礦帶，其最大數(shù)量的菌種占了整個(gè)群體的40%。而成人腸道含有數(shù)百種微生物，數(shù)量最大的菌種只占4%?！暗覀兊难芯坎⒎遣豢蛇M(jìn)行。”瑞爾曼說，他想同樣細(xì)致地分析人體微生物，早產(chǎn)嬰兒是實(shí)驗(yàn)班菲爾德技術(shù)的最佳對象。每個(gè)早產(chǎn)新生兒體內(nèi)菌種只有12種左右，與酸礦廢水相當(dāng)，加強(qiáng)護(hù)理病房制造了一個(gè)無菌的、高度控制的環(huán)境來研究它們。

　　3人在一年前開始了合作，把班菲爾德的技術(shù)用在了早產(chǎn)新生兒身上，他們集中于健康嬰兒。莫羅維茨每天采集新生兒糞便樣本，分離DNA送到高通量測序中心，將數(shù)據(jù)發(fā)給班菲爾德和瑞爾曼；瑞爾曼用16S測序做菌種和數(shù)量普查；班菲爾德選擇一些節(jié)點(diǎn)作更詳細(xì)測序，分析種類和基因情況。

　　他們研究了孕28周早產(chǎn)嬰兒在前三周里的生命情況，追蹤了微生物群在種類數(shù)量上詳細(xì)快速的變化，以查找是否存在某種特殊的細(xì)菌或菌群與NEC有關(guān)，并協(xié)助預(yù)測哪種嬰兒容易染病，進(jìn)而找出預(yù)防辦法。進(jìn)一步，他們希望繪制出新生兒腸道菌群的簡化模型，將這些生態(tài)原則擴(kuò)展應(yīng)用到人類的微生物系統(tǒng)中。

　　生態(tài)微生物學(xué)與人體微生物學(xué)交叉

　　瑞爾曼和其他研究人員在過去5年里建立了人類微生物群落的遺傳目錄：哪種微生物生活在哪兒。數(shù)百種互相作用、互相促進(jìn)的物種，生活在每個(gè)人的體表和體內(nèi)，每個(gè)人的微生物群落之間還有重疊。

　　研究人員想知道在人體環(huán)境中，微生物在免疫功能、營養(yǎng)、藥物代謝方面，以及糖尿病、癌癥、孤獨(dú)癥和多倍體硬化癥等疾病中的作用。為了進(jìn)行這些研究，他們必須進(jìn)行大量的基因測序，分析群落里有哪些微生物，在一天之中它們?nèi)绾巫兓?，一生或飲食變化之后如何變化，某種微生物、微生物聯(lián)合以及微生物代謝物都有哪些功能等。

　　生態(tài)微生物學(xué)家給人類微生物界帶來了生態(tài)原則：殖民、繼承、回彈、兩個(gè)群體間的競爭與合作等。“科學(xué)問題確實(shí)存在交叉。”班菲爾德說：“比如殖民是指細(xì)菌首次到達(dá)居住地開始群體進(jìn)化，這是一種生態(tài)上的連續(xù)性。當(dāng)你看到一個(gè)酸礦廢水池塘的表面，想像一下最初的有機(jī)物種怎樣到達(dá)那里，同樣可以想像新生嬰兒，最初如何被細(xì)菌入侵的。”

　　生態(tài)微生物學(xué)家開始研究人類腸道、皮膚、口腔及其他微生物群落，他們已經(jīng)走出了土壤、海洋、有毒廢場等環(huán)境微生物領(lǐng)域。

　　生態(tài)微生物原則離臨床應(yīng)用尚有距離

　　嬰兒一出生，首次暴露在微生物中之后，生命就開始受到無休止的圍攻。各種細(xì)菌、病毒和真菌將它們的殖民地開拓進(jìn)人類的皮膚、眼睛、肺、胃腸道等每一處暴露的器官。瑞爾曼說：“在面對病原體時(shí)，我們必須克服‘一種細(xì)菌一種病’的整體一維視角，菌群才是研究單位?！?/p>

　　人類細(xì)胞和他們的微生物搭檔作為一種互相促進(jìn)的“超級有機(jī)體”，各自都為對方提供了服務(wù)。美國國家衛(wèi)生研究院2007年末開始了一項(xiàng)為期5年的人類微生物組計(jì)劃HMP，致力于給人類龐大的微生物組測序。項(xiàng)目主管麗塔·普羅科特說：“要真正理解我們作為一個(gè)有機(jī)體的功能，需要包括人體的整個(gè)微生物群落，它們與我們的健康和生命息息相關(guān)，工作量比人類基因組還要大100倍?！苯衲暄芯咳藛T完成了取自人體不同部位的178種微生物基因組的測序和分析，發(fā)現(xiàn)其基因編碼含有超過3萬種蛋白質(zhì)。

　　盡管生態(tài)微生物學(xué)提供了一個(gè)框架來理解人類微生物群落，但它的所有方法和原則，離臨床應(yīng)用都還有一定距離。即使研究人員找到了某種細(xì)菌和某種疾病之間的確切聯(lián)系，也沒辦法通過清除一種細(xì)菌或引入另一種細(xì)菌的方法來控制細(xì)菌群落?？股貎A向于殺死相關(guān)的細(xì)菌，而不能殺死一個(gè)菌群，更無法產(chǎn)生菌群或移植它們。

　　珍妮特·簡森是加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的一位土壤微生物學(xué)家，正在研究造成克羅恩氏病腸道紊亂的相關(guān)細(xì)菌。研究小組的克萊爾·弗萊瑟-利格特說，“這些菌群有很強(qiáng)的適應(yīng)性，能重新占領(lǐng)被抗生素?cái)_亂的環(huán)境嗎？我們?nèi)绾螜z測才能回答這個(gè)問題？在它們的回復(fù)時(shí)期發(fā)生了什么？所有這些問題可能需要生態(tài)微生物學(xué)家們花數(shù)十年研究時(shí)間來尋找答案?！?/p>

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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