抗感染類新藥：頭孢特侖新戊酯片

頭孢特侖新戊酯片為口服的第三代廣譜頭孢菌素類抗生素。它對鏈球菌屬糞鏈球菌除外、肺炎鏈球菌等革蘭陽性菌以及大腸埃希菌、流感嗜血桿菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、淋病奈瑟氏球菌等革蘭陰性菌具有很強(qiáng)的抗菌活性，尤其對頭孢菌素敏感性低的沙雷菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬及檸檬酸菌屬的抗菌活性明顯。

頭孢菌素類抗生素是自1970年以來國外發(fā)展最迅速、上市品種最多的一類抗生素。國內(nèi)從1980年開始至今進(jìn)行了兩輪較大規(guī)模的開發(fā)研究，引進(jìn)消化提高，至此已達(dá)到一定水準(zhǔn)。

頭孢菌素加速發(fā)展

頭孢菌素C生產(chǎn)菌是意大利人Brotzu于1945年從意大利的Sardinia海岸污水泥土壤中分離得到的。1955年，英國人Newton從該菌的培養(yǎng)液中分離出抗生素。1962年，進(jìn)一步分離出頭孢菌素N、P和C三種具有活性的物質(zhì)，同年證實(shí)確定了頭孢菌素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。其母核與青霉素相似，也具有β-內(nèi)酰胺環(huán)，故屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素。由于其抗菌活性低，在半合成青霉素的啟發(fā)下，頭孢母核7-ACA和7-ADCA的制備技術(shù)逐步成熟，有助于頭孢類抗生素的進(jìn)一步發(fā)展。1990年以來，頭孢菌素發(fā)展特別快，其工藝技術(shù)成熟。此外，測試儀器的發(fā)展加快了結(jié)構(gòu)測定，并能迅速確定構(gòu)效關(guān)系。臨床應(yīng)用快，加速發(fā)展了第一代、第二代、第三代甚至于近幾年發(fā)展到第四代頭孢菌素。

歷代頭孢菌素各有特點(diǎn)。第一代頭孢菌素抗菌譜廣，但對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定；第二代頭孢菌素抗菌譜比第一代擴(kuò)大，抗菌活性比第一代強(qiáng)，對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性增強(qiáng)；第三代頭孢菌素抗菌譜更廣，對綠膿桿菌具有中等活性，對各種β-內(nèi)酰胺酶都很穩(wěn)定。

頭孢特侖新戊酯是第三代頭孢菌素。它的藥代動力學(xué)是在體內(nèi)代謝成頭孢特侖后，發(fā)揮抗菌活性。健康人飯后口服本品200mg時，抗菌活性成分頭孢特侖在血液中達(dá)到很高的濃度，3小時達(dá)血藥濃度峰值2.9μg/ml，半衰期為0.9小時。頭孢特侖吸收后在痰液、中耳液、扁桃體、上領(lǐng)竇粘膜、篩竇粘膜、尿道分泌物、子宮中均達(dá)到較高的濃度。頭孢特侖新戊酯吸收后，在腸壁被酯酶代謝成為有抗菌活性的頭孢特侖和三甲基醋酸。三甲基醋酸和肉毒堿結(jié)合后，以三甲基肉毒堿形式從尿中排泄。部分頭孢特侖以活性形式經(jīng)膽汁排泄，大部分經(jīng)尿排泄，幾乎不從乳汁中分泌。

口服廣譜抗菌素最佳選擇

在頭孢菌素市場上，合資企業(yè)的產(chǎn)品占35％左右，進(jìn)口產(chǎn)品占25％左右，國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的藥品不到40％。近十多年來，世界上主要跨國制藥公司紛紛搶占中國市場。制藥企業(yè)之所以有如此強(qiáng)烈的愿望開發(fā)新型頭孢菌素類抗生素，其一是由于其抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高，毒副反應(yīng)低，臨床療效好諸優(yōu)點(diǎn)而為廣大醫(yī)師偏愛。其二是具有較高商業(yè)利潤和臨床意義。頭孢特侖新戊酯是由日本富山化學(xué)株式會社于90年代初開發(fā)上市的一種口服三代頭孢菌素，其商品名為Tomirom，在日本市場銷售的劑型有片劑（50mg和100mg兩種規(guī)格）及顆粒劑（25mg和50mg兩種規(guī)格）。2008年，SFDA批準(zhǔn)山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)第三代頭孢類新藥（片劑）——頭孢特侖新戊酯片。

隨著我國經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人民生活節(jié)奏日益加快，追求用藥安全有效與快速方便成了最佳選擇。從國外發(fā)達(dá)國家的用藥發(fā)展趨勢來看，口服制劑將是臨床用藥的發(fā)展方向。目前臨床上應(yīng)用的頭孢抗生素絕大部分是注射用藥，口服的僅5種，而第三代口服頭孢抗生素僅頭孢克肟與頭孢特侖兩種。由于頭孢克肟在我國已經(jīng)大規(guī)模使用，臨床耐藥性增加，因此，頭孢特侖新戊酯成了口服廣譜抗菌素的最佳選擇。第三代頭孢菌素頭孢特侖新戊酯片對革蘭氏陰性菌的作用較第二代頭孢菌素更為優(yōu)越，其抗菌譜比第二代有所擴(kuò)大，對綠膿桿菌、沙雷氏桿菌、不動桿菌、消化球菌，以及部分脆弱擬桿菌有效。對第一代或第二代頭孢菌素耐藥的一些陰性菌株，第三代頭孢特侖新戊酯片常常有效。在臨床應(yīng)用上，早在上世紀(jì)80年代中期，日本對頭孢菌素進(jìn)行了全國范圍的多中心臨床評價，綜合97篇臨床報告和論著，共2160例各種感染的臨床試驗(yàn)，絕大部分300mg～600mg/天，分3次給藥，療程7～14天。臨床總有效率為81.2%，細(xì)菌總清除率為 84.5%。

近年來，抗生素原料藥上中下游一體化趨勢加快，上游向下游延伸，下游向上游溯源，中游向左右兩翼擴(kuò)展，帶動了新產(chǎn)品的縱向與橫向發(fā)展。隨著第三代頭孢類藥物產(chǎn)能的擴(kuò)展，市場上涌現(xiàn)出越來越多搶人眼球的新品種。曾經(jīng)有專家預(yù)言：“小頭孢”將成為市場的當(dāng)紅“花旦”。而由以往市場發(fā)展趨勢來看，小頭孢的走紅往往與其原料國產(chǎn)化是分不開的。曾幾何時，頭孢曲松還高高在上，當(dāng)頭孢曲松原料大規(guī)模國產(chǎn)后，其成為老百姓的常用藥。頭孢特侖新戊酯原料現(xiàn)已由齊魯安替制藥公司實(shí)現(xiàn)了國產(chǎn)化，憑借完整的頭孢特侖生產(chǎn)鏈，齊魯制藥生產(chǎn)的頭孢特侖新戊酯片質(zhì)量好、價格低，在臨床上廣受歡迎。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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