抗血栓新藥前景矚目 利伐沙班挺進(jìn)中國

　　抗血栓藥物已成為抗心腦血管和血液系統(tǒng)疾病的寵兒，而利伐沙班和達(dá)比加群酯將成為2010年市場最具亮點(diǎn)的抗血栓藥物。

　　進(jìn)入新世紀(jì)的第二個(gè)10年后，全球許多重量級新藥品種將失去專利保護(hù)，成為通用名仿制藥的競爭目標(biāo)。據(jù)國外預(yù)測，2010年將有超過157億美元的處方藥面臨著仿制藥的激烈競爭，其中新的口服釋藥系統(tǒng)制劑占據(jù)較大的比例。

　　美國藥物研究和制造商協(xié)會（PhRMA）最新公布的一組數(shù)據(jù)表明，最近一年，PhRMA成員投資的新藥開發(fā)經(jīng)費(fèi)已達(dá)503億美元，從而在全球醫(yī)藥研發(fā)支出創(chuàng)下652億美元的歷史新高。同樣，進(jìn)入藥物臨床試驗(yàn)的項(xiàng)目也是龐大的，從等待上市的新藥和進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果來看，任何一個(gè)新藥制劑的脫穎而出，將導(dǎo)致某些疾病治療方向的改變和市場的重新洗牌。

　　進(jìn)入2010年后，隨著全球非肽類的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）主要品種專利的到期，抗高血壓藥物市場的強(qiáng)勢增長將趨于放緩。在作用于心腦血管和血液系統(tǒng)的藥物中，抗血栓藥物將成為市場上的新看點(diǎn)?？寡ㄋ幬镏饕煽寡“寰奂⒖鼓到y(tǒng)、激活纖溶酶溶栓類藥物等構(gòu)成?？寡“逅幬锛婢咧委燁A(yù)防作用，是抗血栓藥物中主要品類。據(jù)IMS Health 數(shù)據(jù)顯示，2008年全球抗血栓藥物市場銷售額為180億美元，同比增長16%，而2009年增長率僅為7.95%，達(dá)195億美元，全球七大藥品市場抗血栓藥增長率為7.13%（見圖1）。預(yù)計(jì)，真正能夠驅(qū)動(dòng)全球市場增長的新藥優(yōu)勢將在2012～2015年顯示出來。

　　國外分析家認(rèn)為，2010年，抗血栓藥物中，最有前景的藥物是利伐沙班和達(dá)比加群酯，這兩種新型口服抗凝藥物被醫(yī)學(xué)界譽(yù)為抗凝血治療和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的一項(xiàng)重大進(jìn)展，將成為心血管類藥物發(fā)展史上新的里程碑。隨著這兩種藥物的成功上市，將使抗凝藥物在臨床中的應(yīng)用更加廣泛，這一大類的銷售總額將獲得新的突破。

　　A 利伐沙班挺進(jìn)中國

　　利伐沙班（Rivaroxaban）是全球第一個(gè)口服的直接Xa因子抑制劑，由拜耳/強(qiáng)生公司研制開發(fā)。2008年10月，在加拿大和歐盟獲得批準(zhǔn)上市，商品名為Xarelto。2009年3月，美國FDA顧問委員會同意了利伐沙班臨床數(shù)據(jù)具有良好效益-風(fēng)險(xiǎn)比。目前，利伐沙班已經(jīng)在加拿大、歐盟、南美、中國、澳大利亞等多個(gè)國家和地區(qū)獲得注冊批準(zhǔn)，2009年下半年已在中國舉行了上市會，商品名為拜瑞妥。

　　利伐沙班作為新的口服抗凝藥物，是一個(gè)具有高度選擇性和競爭性直接抑制呈游離狀態(tài)的Xa因子的藥物，而且還可抑制結(jié)合狀態(tài)的Xa因子以及凝血酶原活性，對血小板聚集沒有直接作用。其具有生物利用度高，治療疾病譜廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，口服方便，出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)。其治療窗寬且無需常規(guī)凝血功能監(jiān)測的優(yōu)勢成為急切的臨床需求，對于臨床醫(yī)生來說，也意味著可以簡化術(shù)后的抗凝治療。

　　利伐沙班是防治靜脈血栓的藥物。臨床上主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。也可用于預(yù)防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低冠狀動(dòng)脈綜合征復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)等。

　　骨科大手術(shù)后，靜脈血栓栓塞癥（VTE）發(fā)生率較高，是患者圍手術(shù)期死亡的主要原因之一，也是醫(yī)院內(nèi)非預(yù)期死亡的重要原因。對骨科大手術(shù)VTE的預(yù)防，可降低靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)，減輕患者痛苦，降低醫(yī)療費(fèi)用。而且，拜耳公司對于利伐沙班在2011年獲準(zhǔn)用于伴有心房顫動(dòng)的患者以預(yù)防中風(fēng)寄予無限希望。目前，我國對VTE預(yù)治觀念相對不足，防治手段存在局限性。2009年6月《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》強(qiáng)調(diào)了常規(guī)VTE預(yù)防。

　　盡管如此，美國FDA基于對肝臟損害的用藥風(fēng)險(xiǎn)問題的擔(dān)心，并未發(fā)放利伐沙班銷售許可證。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)來說，一旦獲得美國FDA的上市許可，利伐沙班將有望成為繼氯吡格雷之后心血管領(lǐng)域新的“重磅炸彈”品種。

　　B 達(dá)比加群酯成抗凝新貴

　　達(dá)比加群酯（Dabigatran）是德國勃林格殷格翰公司開發(fā)的具有多種特點(diǎn)的新型抗凝血藥物。2008年4月，首先在德國和英國上市，商品名為Pradaxa。這是繼華法林之后50年來首個(gè)上市的抗凝血口服新藥，是抗凝血治療領(lǐng)域和潛在致死性血栓預(yù)防領(lǐng)域的又一個(gè)里程碑。

　　達(dá)比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，是用于口服的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑?？诜?jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群酯。藥物結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。

　　凝血酶是細(xì)胞外胰島素樣絲氨酸蛋白酶，在凝血過程中具有重要作用，一方面，其能使纖維蛋白原裂解成為纖維蛋白，后者參與構(gòu)成不溶性血栓基質(zhì)；另一方面，其能誘導(dǎo)血小板活化和聚集，進(jìn)而引發(fā)一系列次級凝血級聯(lián)反應(yīng)。達(dá)比加群酯為前藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的達(dá)比加群，后者通過直接抑制凝血酶而發(fā)揮抗凝血效應(yīng)。

　　達(dá)比加群酯是具有多種特點(diǎn)的新型抗凝血藥物，具有口服、強(qiáng)效、無需特殊用藥監(jiān)測、藥物相互作用少等特點(diǎn)。體外、體內(nèi)試驗(yàn)和臨床各項(xiàng)研究均提示本品具有良好的療效及藥動(dòng)學(xué)特性，臨床應(yīng)用前景樂觀，對預(yù)防深靜脈血栓和肺動(dòng)脈栓塞有較好的作用。其成功上市是抗凝血藥物研究領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破。

　　目前，達(dá)比加群酯適應(yīng)證僅為關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓形成的預(yù)防，其他適應(yīng)證包括心房顫動(dòng)、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、急性癥狀性靜脈血栓形成和缺血陛腦卒中等，尚處于臨床研究中。全球每年約300萬人罹患房顫相關(guān)性卒中，這一情況日趨嚴(yán)重，并且患者的致殘率明顯上升，其中約半數(shù)患者在一年內(nèi)死亡。研究表明，達(dá)比加群酯不但可以提供良好的卒中預(yù)防作用，而且出血風(fēng)險(xiǎn)較少并且無需常規(guī)監(jiān)測。

　　2008年，歐洲和加拿大已批準(zhǔn)達(dá)比加群酯用于防治急性靜脈血栓（VTE）。目前在美國處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，由于北美的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（RE-MOBILIZE）顯示，在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療過程中，采用較高劑量（30mg bid）依諾肝素的療效優(yōu)于達(dá)比加群酯，因而達(dá)比加群酯在美國未獲批準(zhǔn)。此外，關(guān)于達(dá)比加群酯的關(guān)于房顫患者的長期安全性隨訪研究（RELY-ABLE）目前正在進(jìn)行中。勃林格殷格翰公司計(jì)劃于2010年注冊該適應(yīng)癥。

　　C 替卡格雷市場充滿懸念

　　全球氯吡格雷（Plavix）2009年市場銷售額已達(dá)到百億美元（見圖2），不能不讓人們刮目相看，因此格雷類藥物也成為近兩年備受業(yè)界矚目的品種。

　　2009年，歐洲心臟病協(xié)會年會（ESC）首次公布替卡格雷（Ticagrelor）的Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果，詳細(xì)敘述比較了其對急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者的療效。阿斯利康公司向歐盟遞交了抗血栓藥物Brilinta的上市申請（MAA），并于年底前向美國FDA提交了新藥上市的申請（NDA）。國外分析家曾預(yù)言其通過審批，而至2010年4月末尚無確切的信息。

　　隨著全球經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人類生活工作環(huán)境的變化，血栓性疾病的發(fā)生率逐年增長，心肌梗塞和腦梗塞分別是當(dāng)前致死率、致殘率最高的疾病。其發(fā)生都與血栓的形成有著直接的關(guān)系，而老齡化直接推動(dòng)了此發(fā)展進(jìn)程，使抗血栓藥物成為全球熱門開發(fā)的領(lǐng)域之一。

　　目前，臨床使用的抗血小板聚集藥物中，百時(shí)美施貴寶和賽諾菲-安萬特的Plavix（氯吡格雷）已成為年銷售額百億美元的當(dāng)紅品種，獲得FDA批準(zhǔn)的禮來和第一三共公司的普拉格雷（Effient）已是一個(gè)潛在的競爭者，而阿斯利康的替卡格雷的推出，有望成為格雷類口服抗血小板聚集和抗血栓類鼎足之勢的藥物。

　　替卡格雷是第一只可逆的結(jié)合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，這一特點(diǎn)成為頗具發(fā)展?jié)摿Φ膬?yōu)勢。1999年，阿斯利康開始了替卡格雷的研制，

　　2006～2008年在43個(gè)國家的862個(gè)中心進(jìn)行“平行對照臨床試驗(yàn)”（PLATO），該試驗(yàn)發(fā)表在《2009年美國心臟雜志》第四期上。PLATO采用隨機(jī)、雙盲、多中心研究，納入了1.86萬例因急性冠脈癥住院患者。試驗(yàn)制訂了阿司匹林分別與替卡格雷或氯吡格雷的兩種治療方案。針對ST段抬高的ACS或非ST抬高的ACS住院患者?；颊呦冉邮芴婵ǜ窭?80mg或氯吡格雷300mg，然后在服用阿司匹林的基礎(chǔ)上接受了1年替卡格雷90mg或氯吡格雷75mg的治療。主要療效終點(diǎn)是首次出現(xiàn)血管性死亡、心肌梗死或腦卒中的時(shí)間，是否出血是主要的安全標(biāo)準(zhǔn)。

　　研究顯示，替卡格雷與氯吡格雷相比，能明顯降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要終點(diǎn)事件，而嚴(yán)重出血并發(fā)癥沒有增加。第Ⅱ階段試驗(yàn)是針對冠狀動(dòng)脈搭橋患者用藥，替卡格雷有效。該藥與氯吡格雷副作用相似，并不增多。在Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果類似前提下，無疑是對抗血小板治療有了一大進(jìn)步。

　　研究還表明，替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同。氯吡格雷對血小板造成不可逆轉(zhuǎn)影響，血小板在一周內(nèi)都維持原狀，但停止替卡格雷治療后，該作用被很快減弱或逆轉(zhuǎn)，兩天內(nèi)血小板會上升。這種差異對手術(shù)中病人過量出血是非常重要的?？焖倌孓D(zhuǎn)后更適合冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)用藥，或擁有多支血管病變并可能會接受旁路手術(shù)患者。這對依從性不佳的患者是一種挑戰(zhàn)，漏用藥將可能導(dǎo)致心?；蛑酗L(fēng)。

　　在PLATO研究中，替卡格雷所造成的、與冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)無關(guān)的主要出血事件有較高的發(fā)生率，包括了一些致命的顱內(nèi)出血。但在所有出血事件中，替卡格雷組患者的死亡率明顯要低。然而，到目前為止，研究者還無法從眾多復(fù)雜的研究結(jié)果中總結(jié)出替卡格雷能降低過量出血的真正原因，其為何具有良好治療效果的問題尚待闡明。隨著替卡格雷這一新化合物的出現(xiàn)，很多患者都會得到有效的治療保障，尤其是替卡格雷停藥后血小板功能很快得到恢復(fù)。對所有ACS患者進(jìn)行用藥治療，只需在冠脈造影發(fā)現(xiàn)需要進(jìn)行冠狀動(dòng)脈搭橋時(shí)停藥即可，藥物應(yīng)用顯得更加靈活；臨床醫(yī)師會對替卡格雷表現(xiàn)出極大熱情。

　　目前為止，美國FDA發(fā)布了對普拉格雷和氯吡格雷兩只藥物在藥品外包裝或說明書增加黑框的警示。因此，對于替卡格雷下一步仍有許多不確定因素，在對替卡格雷充滿期盼的同時(shí)，人們也心存懸念。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)　

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