阿爾茨海默病藥研發(fā) 黎明前黑暗

　　或者在不久之后，阿爾茨海默病的研究者們將能確定阻斷淀粉樣蛋白-β是否能延緩這種復(fù)雜疾病的進(jìn)程，接著而來的是大量能延緩阿爾茨海默病的新藥問世。然而，人們在尚未對淀粉樣蛋白-β有徹底了解的情況下現(xiàn)在就大舉研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)令人擔(dān)憂

　　JohnMacInnes第一次意識到，他正在經(jīng)歷一種超正常的記憶力下降，當(dāng)時(shí)他正在參加一場擴(kuò)建地區(qū)圖書館的董事會會議?！拔艺诖笸V眾面前對我制作的幻燈片進(jìn)行演講，但突然之間，我忘記了一切?！边@位83歲的密歇根老人如是說。

　　雖然MacInnes將這次會議上發(fā)生的意外解決得非常好，但是他還是決定去拜訪醫(yī)生。在經(jīng)過幾個(gè)月的認(rèn)知功能測試和神經(jīng)影像之后，2007年他被確診為患有阿爾茨海默病AD，他現(xiàn)在是阿爾茨海默病協(xié)會的顧問和倡導(dǎo)者。

　　阿爾茨海默病是老年癡呆的一種表現(xiàn)，當(dāng)大腦當(dāng)中數(shù)十億神經(jīng)元開始死亡的時(shí)候就會出現(xiàn)精神功能的下降?？茖W(xué)家們?nèi)匀徊恢肋@種疾病發(fā)作的特殊因素，即使目前已經(jīng)掌握了一絲蛛絲馬跡。據(jù)說，阿爾茨海默病病人腦內(nèi)充滿了斑塊——樹膠狀的淀粉樣蛋白-β低聚物組成了纖維，這種纖維充滿了神經(jīng)細(xì)胞之間的空間。大量的Tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)聚積成堆則是阿爾茨海默病的另一個(gè)標(biāo)志。

　　阿爾茨海默病因在發(fā)病初期非常難發(fā)現(xiàn)而出名，由于其發(fā)病非常輕微，有時(shí)候患者也感覺到非常麻煩：很難保留新的信息；情緒混亂、不穩(wěn)；難以開展諸如開支票或者開車之類的正常工作。

　　可悲的是，目前仍然沒有一只藥物能夠阻止阿爾茨海默病的進(jìn)展。MacInnes是美國目前530萬阿爾茨海默病患者中的一員，據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會預(yù)測，到2050年這一數(shù)據(jù)將擴(kuò)大4倍。隨著疾病的進(jìn)展，阿爾茨海默病患者將最終給失去照顧自己的能力。由此，每年因阿爾茨海默病造成的經(jīng)濟(jì)損失將高達(dá)1800億美元。

　　目前，唯一可供阿爾茨海默病患者使用的藥物僅能減緩癥狀。例如輝瑞公司的安理申Donepezil、ricept——將乙酰膽堿酯酶與神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿隔離開來，盡可能的擴(kuò)大可攜帶的信息，F(xiàn)orestLaboratorie公司的美金剛Memantine、amenda——通過阻斷在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用的谷氨酸受體發(fā)揮作用。

　　在過去的幾年中，MacInnes已經(jīng)開始服用Aricept，但是和大多數(shù)使用這種藥物的患者一樣，他也開始經(jīng)歷了諸如腹瀉之類使人不快的副作用。還有一些人同時(shí)服用Aricept和Namenda，癥狀也未見改善。但即使在這種情況下，醫(yī)生仍然開具這些藥物，主要是由于他們不能為急需幫助的患者和護(hù)理者提供更多的藥物。2009年，Aricept的銷售達(dá)到了4.32億美元，Namenda的銷售達(dá)到了9.49億美元。

　　淀粉樣蛋白-β是只脆弱的籃子？

　　阿爾茨海默病俗稱老年性癡呆，是一種神經(jīng)變性疾病，主要影響大腦的功能，近年來發(fā)病率不斷升高，且治療難度大。目前，該病已經(jīng)引起了國內(nèi)外研究者的高度重視，而且將該領(lǐng)域作為研發(fā)的重點(diǎn)。近日有消息傳出，禮來將賭注投向AD研究領(lǐng)域，目前已有兩只AD在研藥物處于后期試驗(yàn)階段；另外兩只AD藥物正在跟進(jìn)開發(fā)之中。

　　最值得關(guān)注的是，目前國外的研究者對阿爾茨海默病演變基本假設(shè)理論已到了進(jìn)行測試的邊緣。

　　開發(fā)前景可期

　　淀粉樣蛋白-β是一種出現(xiàn)在阿爾茨海默病患者腦內(nèi)比較可惡的蛋白，長久以來被人們視為引發(fā)神經(jīng)凋亡和繼發(fā)性智力下降的罪魁禍?zhǔn)?。在?jīng)過多年、艱苦的研發(fā)后，目前制藥業(yè)正在通過一系列臨床試驗(yàn)來對這一假設(shè)進(jìn)行驗(yàn)證，臨床試驗(yàn)中的藥物都是阻斷淀粉樣蛋白-β的小分子藥物和抗體。

　　如果臨床試驗(yàn)獲得成功，那么，淀粉樣蛋白-β假設(shè)理論就被確證是真實(shí)的，然后，醫(yī)生們將會看到大量能延緩阿爾茨海默病的新藥問世。如果臨床試驗(yàn)以失敗告終，科學(xué)家們將不得不重頭再來，去發(fā)現(xiàn)新的理論和藥物靶點(diǎn)。

　　讓多數(shù)專家們感到著急的是，由輝瑞、Elan、禮來、百時(shí)美施貴寶和其他一些公司開發(fā)的針對淀粉樣蛋白-β的化合物在人們尚未對淀粉樣蛋白-β有徹底的了解下就開始開發(fā)。新的研究數(shù)據(jù)表明，淀粉樣蛋白-β可能在大腦中發(fā)揮著有益的作用，而且其他一些研究發(fā)現(xiàn)，這種蛋白僅在神經(jīng)毒素產(chǎn)生后才會過度表達(dá)。隨著最近研發(fā)線中的每一只藥物都是針對淀粉樣蛋白-β，研究者們擔(dān)心，制藥業(yè)正在把所有的雞蛋放在一個(gè)脆弱的籃子里。

　　但是，制藥業(yè)的大部分科學(xué)家和學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)然仍然對這一理論深信不疑，因?yàn)槟壳斑@一理論獲得了很多遺傳學(xué)的依據(jù)，因此，至少有一部分藥物會發(fā)揮作用，神經(jīng)學(xué)家不久之后將獲得針對阿爾茨海默病的新武器。

　　由于存在著巨大的未獲得滿足的需求和數(shù)十億美元的潛在銷售，因此，阿爾茨海默病治療藥物成為了各大制藥公司的靶標(biāo)。他們的目標(biāo)很明確：開發(fā)能治療這種隱晦性疾病的藥物，而不是僅能減輕其癥狀。

　　解碼淀粉樣蛋白-β

　　目前，絕大多數(shù)開發(fā)中的藥物都是針對淀粉樣蛋白-β。雖然這種蛋白已經(jīng)很明顯的牽涉其中，但是研究者們還沒有獲得明顯的證據(jù)。目前的假設(shè)是淀粉樣蛋白-β的沉積“能觸發(fā)神經(jīng)變性的進(jìn)程，從而誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞死亡，”禮來公司全球阿爾茨海默病研究小組醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人EricSiemers如是說。

　　當(dāng)長鏈蛋白淀粉樣前蛋白APP被神經(jīng)細(xì)胞膜包裹的時(shí)候，就會出現(xiàn)淀粉樣蛋白-β。在沒有發(fā)病的時(shí)候，一種稱之為α-分泌酶的酶能將淀粉樣前蛋白剪成碎片，從而催進(jìn)神經(jīng)生長。在發(fā)病的時(shí)候，β-分泌酶將淀粉樣前蛋白分解成不同的蛋白質(zhì)片段，從而形成淀粉樣蛋白-β的末端。但是仍然有部分淀粉樣前蛋白仍然附著與細(xì)胞膜上，γ-分泌酶將淀粉樣前蛋白分解成淀粉樣蛋白-β的另一個(gè)末端。

　　一旦被釋放，淀粉樣蛋白-β就開始聚合在一起。雖然有些淀粉樣蛋白的低聚物被細(xì)胞清除，但是其他一些淀粉樣蛋白開始形成不被溶解的纖維，最終形成阿爾茨海默病患者腦內(nèi)的斑塊。

　　好的消息是，淀粉樣蛋白-β具有多個(gè)點(diǎn)，通過這些位點(diǎn)，小分子和大分子藥物能阻止該蛋白的形成。從20世紀(jì)80年代末期開始，研究開發(fā)阿爾茨海默病藥物的公司主要針對以下3種路徑：隔離已經(jīng)形成的淀粉樣蛋白-β、阻止γ-分泌酶、阻止β-分泌酶。

　　目前，大多數(shù)臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)表明可以將腦內(nèi)淀粉樣蛋白去除。Elan公司的科學(xué)家們認(rèn)為，可以通過激活免疫系統(tǒng)，直接清除被接種小鼠體內(nèi)這種不正常蛋白。

　　“當(dāng)看到被淀粉樣蛋白-β接種過的小鼠沒有出現(xiàn)任何斑塊的結(jié)果，”Elan公司首席科學(xué)官DaleSchenk說，“我認(rèn)為整個(gè)領(lǐng)域也會具有同樣的反應(yīng)?！?/p>

　　Elan公司的科學(xué)家們在1999年發(fā)表了這一結(jié)果，并快速進(jìn)入了人體試驗(yàn)階段。該公司的科學(xué)家們首先在人體內(nèi)接種合成淀粉樣蛋白-βAN1792。但是在6%的患者發(fā)生嚴(yán)重的腦內(nèi)感染后，Elan公司終止了Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

　　隨后，Elan公司的科學(xué)家們轉(zhuǎn)變方向，開始研究一種與淀粉樣蛋白-β結(jié)合的抗體bapineuzumab。雖然許多行業(yè)觀察家們認(rèn)為，該藥物的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果并非最佳，但是該公司的合作伙伴，輝瑞和強(qiáng)生公司都開展了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以確定長期使用bapineuzumab是否能改善輕中度阿爾茨海默病患者的認(rèn)知和活動功能。

　　阻斷γ-分泌酶

　　目前，制藥行業(yè)的新藥研發(fā)線中還有其他一些藥物針對的目標(biāo)是隔離淀粉樣蛋白-β。禮來公司的solanezumab就是其中之一，其僅能與淀粉樣蛋白-β的單體相結(jié)合，現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入到Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。Elan公司還擁有一只進(jìn)入到Ⅱ期臨床的疫苗，Schenk介紹，該公司還在嘗試通過ELND005阻止蛋白的沉著，ELND005是一種能阻止淀粉樣蛋白-β聚合的小分子藥物。Elan與其合作伙伴TransitionTherapeutics正在努力將這個(gè)藥物推進(jìn)Ⅱ期臨床。

　　而其他一些公司正在開發(fā)的藥物是將阻斷淀粉樣蛋白-β形成放在第一位的小分子藥物，而不是直接阻斷淀粉樣蛋白-β聚集。目前最領(lǐng)先的藥物是γ-分泌酶，這種酶是第2種能剪斷來自細(xì)胞膜淀粉樣蛋白-β的酶。

　　制藥公司已經(jīng)在γ-分泌酶阻斷劑的研究上耗費(fèi)了數(shù)十年時(shí)間，慢慢地清除了這條通道上的障礙，發(fā)現(xiàn)了一些潛在的藥物。在研究的初級階段，由于未能確定γ-分泌酶，因此，化學(xué)家們在黑暗中前行。

　　禮來公司正在篩選能阻止由被淀粉樣前蛋白轉(zhuǎn)染過細(xì)胞釋放的淀粉樣蛋白-β的釋放。Elan和杜邦功能公司也正在開展類似的測試，所有正在攻克這一問題的科學(xué)家們都記得，找到一種抑制劑是一條非常容易的途徑，后來發(fā)現(xiàn)是γ-分泌酶。

　　但是目前存在著這樣一個(gè)問題：時(shí)間不等人，能阻斷γ-分泌酶的藥物也引發(fā)了一系列的毒性反應(yīng)，這使得化學(xué)家們需要開展繁重的工作。

　　除了能剪切淀粉樣前蛋白之外，γ-分泌酶還能剪切Notch，這是一種橫跨細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)，同時(shí)也參與一系列的細(xì)胞信號傳導(dǎo)。

　　借助于經(jīng)驗(yàn)，醫(yī)學(xué)化學(xué)家已經(jīng)能直接開發(fā)阻斷γ-分泌酶的化合物，但是對Notch的影響非常小。最終，通過分子學(xué)篩選人們對Notch有了學(xué)術(shù)上的理解，大型制藥公司正在進(jìn)行優(yōu)化。但是后來當(dāng)人們確定Notch是γ-分泌酶的底物時(shí)，許多公司放棄了將這一酶作為靶標(biāo)。

　　即使到現(xiàn)在，找到一種化合物既能擊中γ-分泌酶，同時(shí)又能避開Notch，仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。由于γ-分泌酶沒有晶體結(jié)構(gòu)，因此，研究者們不知道自己所開發(fā)的化合物如何與這種酶結(jié)合?！斑@種酶由4種不同的蛋白質(zhì)組成，由脂質(zhì)雙分子層切割而來，因此，對這種酶的定性非常困難?！盇lbright解釋說。

　　目前，一些小分子γ-分泌酶抑制劑正在向商業(yè)化進(jìn)軍。2009年秋，禮來公司完成了semagacestat2個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的入組，第2次入組已經(jīng)接近尾聲。Elan公司作為semagacestat的合作伙伴，目前也有2只自己的γ-分泌酶抑制劑進(jìn)入臨床前研究和I期臨床試驗(yàn)。百時(shí)美施貴寶公司希望到今年年末，其領(lǐng)先的γ-分泌酶抑制劑BMS-708163能進(jìn)入Ⅲ期臨床。

　　尋找理想的靶標(biāo)

　　研究者們還在嘗試?yán)眯》肿铀幬飦硪种痞?分泌酶，也就是人們所知道的BACE，從原則上來看這是一個(gè)非常理想的靶標(biāo)：活性僅限于切割淀粉樣前蛋白，這意味著該藥物可以阻斷淀粉樣蛋白但是不會產(chǎn)生讓人恐懼的毒副作用。

　　但是，“BACE是一個(gè)比γ-分泌酶更難啃的硬骨頭。這種酶有一個(gè)巨大的催化口袋，因此，想找到一個(gè)與該酶結(jié)合的分子對研究者們來說難度不小，尤其是該分子必須具有恰當(dāng)?shù)幕旌闲?、生物利用度，和進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力，許多制藥公司已經(jīng)在開發(fā)抑制劑方面投入了巨大的精力?！盓lan公司的Schenk解釋道。

　　一個(gè)明顯的障礙是當(dāng)研發(fā)者們發(fā)現(xiàn)了能通過血腦屏障的BACE抑制劑時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)該藥物被血腦屏障驅(qū)趕的速度快于進(jìn)入的速度。

　　許多研究者指出，由先靈葆雅公司開發(fā)的BACE抑制劑可以作為化學(xué)家們克服這一挑戰(zhàn)的例子。

　　隨著一堆抗體和小分子藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)?zāi)┢?，而且更多的?分泌酶和β-分泌酶正在伺機(jī)而動，下一步的數(shù)據(jù)將至關(guān)重要。γ-分泌酶的臨床試驗(yàn)結(jié)果將告訴人們，化學(xué)家們是否能提高藥物療效的同時(shí)降低毒副作用。這些臨床試驗(yàn)將幫助我們確定淀粉樣蛋白-β被隔離到何種程度會對疾病產(chǎn)生影響。

　　即使其中的某一項(xiàng)臨床試驗(yàn)以失敗告終，也能告訴神經(jīng)學(xué)家們阿爾茨海默病發(fā)生后，如果治療太遲會對患者的生活產(chǎn)生顯著的影響。為此，百時(shí)美施貴寶將開始對該公司的γ-分泌酶抑制劑開展一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的參與者為阿爾茨海默病初期患者。而此前，臨床試驗(yàn)的參與者都是輕度功能認(rèn)知障礙的患者，這些臨床試驗(yàn)大部分以失敗告終。

　　但是目前整個(gè)行業(yè)在設(shè)計(jì)阿爾茨海默病發(fā)病初期患者參與的臨床試驗(yàn)時(shí)比較有優(yōu)勢，這要?dú)w功于阿爾茨海默病成像計(jì)劃ADNI。這是一項(xiàng)公共和私人合作的計(jì)劃，該計(jì)劃使用儀器對生物標(biāo)記物和阿爾茨海默病如何發(fā)作的圖像進(jìn)行研究。

　　百時(shí)美施貴寶宣布，他們已經(jīng)找到了正確方法。該公司打算征召那些記憶力下降同時(shí)腦脊液中出現(xiàn)了低水平的淀粉樣蛋白-β和tau蛋白，以及通過核磁共振獲得的一種獨(dú)特的腦萎縮模型。

　　盡管取得了這樣那樣的進(jìn)展，但還是有許多阿爾茨海默病專家擔(dān)心科學(xué)家們多年的努力將付之東流。淀粉樣蛋白的假設(shè)理論“是基于一系列從沒有分類、歸納的假設(shè)，”哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)副教授RobertMoir如是說。在最初的假設(shè)中，淀粉樣蛋白-β“就是一塊垃圾”，他說到，“但是如果我們從基礎(chǔ)生物學(xué)的角度來看，就會感到非常奇怪，這樣的東西怎么會進(jìn)化為垃圾？”

　　Moir和著名的阿爾茨海默病研究專家E.Tanzi最近發(fā)表的一篇文章稱，淀粉樣蛋白-β事實(shí)上在腦內(nèi)發(fā)揮著一種保護(hù)作用。他們發(fā)現(xiàn)隱藏在阿爾茨海默病患者體內(nèi)丑陋斑塊后面的罪魁禍?zhǔn)资且环N抗菌肽。

　　這一發(fā)現(xiàn)蘊(yùn)含的意義尚不明確。但是一旦確定淀粉樣蛋白-β的過度產(chǎn)生是有原因的，那么，控制淀粉樣蛋白-β的水平，阻止淀粉樣蛋白的效果將會變得非常危險(xiǎn)。

　　而其他的研究者認(rèn)為，鈣的不平衡會殺死神經(jīng)，促進(jìn)淀粉樣蛋白-β的聚集，這就意味著阻斷淀粉樣蛋白將不可能阻止阿爾茨海默病的進(jìn)展。其他的假設(shè)則認(rèn)為，不同的氧化物質(zhì)才是罪魁禍?zhǔn)住?/p>

　　除了上述的不確定性之外，近年來，已經(jīng)有多只高規(guī)格的針對淀粉樣蛋白-β的藥物以失敗告終。今年年初，MyriadPharmaceuticals在Ⅲ期臨床失敗后，終止了tarenflurbil的開發(fā)，這是一只抗炎藥物后來被選作γ-分泌酶抑制劑。

　　針對多個(gè)靶標(biāo)？

　　正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)也表明，僅清除淀粉樣蛋白-β不足以延緩阿爾茨海默病的發(fā)展。對參加Elan公司AN1792臨床試驗(yàn)的患者進(jìn)行了5年的隨訪之后發(fā)現(xiàn)，這只疫苗能誘發(fā)某些患者體內(nèi)的抗體應(yīng)答，但是對其中的8人進(jìn)行尸檢后發(fā)現(xiàn)，雖然體內(nèi)的淀粉樣蛋白-β水平比較低，但是神經(jīng)仍然在繼續(xù)死亡。

　　據(jù)最近在柳葉刀神經(jīng)學(xué)發(fā)表一篇文章，由輝瑞和強(qiáng)生公司合作開發(fā)的bapineuzumab的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，阿爾茨海默病患者腦內(nèi)的淀粉樣蛋白斑塊減少了25%。但是，患者的認(rèn)知功能并沒有得到改善。

　　對阻斷淀粉樣蛋白途徑的藥物進(jìn)行研究的科學(xué)家們對上述問題也表示認(rèn)同。

　　但是這些科學(xué)家們指出阻斷淀粉樣蛋白-β產(chǎn)生的小分子藥物的初期研究中確實(shí)存在一些瑕疵。特別是，許多研究者們懷疑Myriad公司的tarenflurbil是否能命中靶標(biāo)。2007年，加利福尼亞大學(xué)開展了一項(xiàng)研究，該研究的研究者DouglasR.Galasko認(rèn)為，患者使用tarenflurbil后，腦脊液中的淀粉樣蛋白-β水平?jīng)]有出現(xiàn)任何變化，這意味著這只藥物并沒有真正抑制γ-分泌酶。

　　因此，除非有更多和更好的數(shù)據(jù)，否則，學(xué)術(shù)研究者們將繼續(xù)對目前正處于臨床試驗(yàn)中的藥物的前景保持謹(jǐn)慎?！拔艺J(rèn)為，目前正在開發(fā)的藥物中，沒有任何一只藥物能成為靈丹妙藥，”紐約大學(xué)阿爾茨海默病研究中心StevenH.Ferris教授如是說。他認(rèn)為，要延緩阿爾茨海默病的進(jìn)展需要針對多個(gè)靶標(biāo)的藥物聯(lián)合使用。但是，絕大多數(shù)研究者認(rèn)為淀粉樣蛋白假說仍然值得一試。

　　與此同時(shí)，研究者們正在尋找下一輪的靶標(biāo)。最明顯的就是tau蛋白，這種蛋白組成神經(jīng)內(nèi)的亂團(tuán)。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，出現(xiàn)癡呆行為的小鼠中，當(dāng)tau蛋白水平下降時(shí)，淀粉樣蛋白斑塊和亂團(tuán)會得到改善，Gandy指出。但是，tau蛋白的存在如此普遍并且參與諸多的功能，因此開發(fā)針對該蛋白且比較安全的藥物非常困難。

　　盡管面臨無數(shù)的挑戰(zhàn)，但是來自學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和制藥行業(yè)的研究者們希望下一個(gè)5至10年內(nèi)能獲得一系列新的藥物，將產(chǎn)生可以混合和匹配并開始調(diào)節(jié)阿爾茨海默病進(jìn)展的藥物。

　　事實(shí)上，那些為阿爾茨海默病耗費(fèi)大半生心血的科學(xué)家們?nèi)匀槐容^樂觀?！斑@個(gè)領(lǐng)域即將迎來一場革命，”Elan公司的Schenk說道。讓他感到鼓舞的是，人們對藥物測試的能力更加理性，對阿爾茨海默病基礎(chǔ)生物學(xué)的知識更加透徹?！?br>

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)

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