單克隆抗體藥赫賽?。浩は伦⑸浠蛑溉湛纱?/b>

單克隆抗體為多種疾病患者帶來了新的、有效的治療方法，它所涉及的治療領(lǐng)域包括癌癥及自身免疫性疾病等。目前，已有超過20種單克隆抗體通過美國FDA上市批準(zhǔn)，包括人-鼠嵌合型、人源化和人單抗藥物。另外，還有數(shù)百種抗體藥物處在臨床前研發(fā)和臨床試驗(yàn)階段，其中，F(xiàn)DA備案的臨床試驗(yàn)就有200余種。

2008年，單抗在全球范圍內(nèi)銷售額為251億～320億美元，年復(fù)合增長率均在百分之十幾甚至20%以上。預(yù)計(jì)單克隆抗體藥物已經(jīng)統(tǒng)治了全球25%～30%的生物藥品市場。

豐厚回報(bào)帶動(dòng)“潛力股”

即使是仍處在開發(fā)階段的單抗技術(shù)和產(chǎn)品，也不缺少買方。

筆者認(rèn)為，促使單克隆抗體研發(fā)與銷售兩旺局面的主要原因有：人源化和人體單抗技術(shù)的日益成熟；多種單抗藥物的商業(yè)成功；來自病人的強(qiáng)烈需求；高額藥物治療費(fèi)用所帶來的收益；新抗體的療效、改進(jìn)親合度、專業(yè)性及高比例獲準(zhǔn)上市；高度創(chuàng)新、挽救生命和改善生活質(zhì)量；慢性病適應(yīng)癥及市場前景看好；缺少仿制藥競爭等。

目前，單克隆抗體藥物繼續(xù)為各家生物醫(yī)藥開發(fā)公司提供優(yōu)厚的回報(bào)。例如，羅氏公司的赫賽?。ㄖ饕糜谥委烪er-2陽性的乳腺癌患者）在2008年約為東家?guī)?8億美元的全球銷量（510萬瑞士法郎）。

據(jù)了解，即使是仍處在開發(fā)階段的單抗技術(shù)和產(chǎn)品，也不缺少買方，成為近幾年來的“潛力股”資產(chǎn)。比如，Genmab公司曾在2006年底因?yàn)橐恢惶幱谕砥陂_發(fā)的單克隆抗體藥物，獲得葛蘭素的首期轉(zhuǎn)讓費(fèi)和股權(quán)投資款4.59億美元。這一交易的總價(jià)值為21億美元，此外，Genmab公司還從其合作伙伴Arzerra那里獲得了2300萬美元的里程碑費(fèi)用。這是因?yàn)锳rzerra公司的產(chǎn)品最近獲得FDA加速審批許可，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病。

藥企發(fā)力突破局限

改進(jìn)給藥方式、提高藥物吸收和患者依從性，是許多抗體研發(fā)生產(chǎn)公司關(guān)注的課題。

但是，單克隆抗體的巨大市場潛力和投資回報(bào)可能會(huì)受到限制。該類藥物在臨床上通常需要大劑量使用，尤其是在慢性疾病的治療方面。此外，該類藥物大多需通過靜脈注射，不可避免會(huì)發(fā)生與注射相關(guān)的副作用。更何況，這些藥物的價(jià)格往往非常昂貴。

改進(jìn)給藥方式、提高藥物吸收和患者依從性，是許多抗體研發(fā)生產(chǎn)公司非常關(guān)注的課題。完成對基因泰克公司的收購以后，羅氏似乎已經(jīng)將注意力轉(zhuǎn)向如何解決上述問題及提高制備單抗藥物產(chǎn)能方面。

今年1月初，羅氏公司決定投資約1.81億美元（1.9億瑞士法郎）改進(jìn)生產(chǎn)設(shè)施，用于開發(fā)藥物輸送裝置和平臺(tái)技術(shù)，從而使皮下注射成為自我管理生物抗癌藥物的給藥手段。此外，羅氏在2006年就支付給Halozyme治療公司首付款2000萬美元，并同意支付6.81億美元，分5期支付相關(guān)的里程碑費(fèi)用，以獲得該公司涉及藥物輸送技術(shù)的全球權(quán)利。

赫賽汀目前的臨床適應(yīng)癥已經(jīng)拓展到乳腺癌以外的市場。今年1月28日，羅氏獲得歐盟批準(zhǔn)，允許赫賽汀用于治療Her-2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的新臨床適應(yīng)癥。據(jù)羅氏公司統(tǒng)計(jì)，約16%的胃癌患者在其腫瘤細(xì)胞中會(huì)有Her-2的高表達(dá)。

一般情況下，單抗藥物治療每次需要注射的抗體蛋白劑量大約在100毫克～1克之間。由于制備單克隆抗體藥物的高濃度制劑是50毫克范圍/毫升，每次治療通常需要通過靜脈輸液，給病人注射2～20毫升的藥物，而且必須在醫(yī)院和診所中由專業(yè)護(hù)士負(fù)責(zé)注射。

在乳腺癌的治療上，赫賽汀一年的治療費(fèi)用超過3.8萬美元。赫賽汀藥物標(biāo)記黑框上所標(biāo)明的警告部分與給藥方式有關(guān)，即“可能導(dǎo)致輸液反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)、血管水腫、急性呼吸窘迫綜合癥?！?

臨床前研究結(jié)果令人滿意

如果Herceptin/PH20臨床試驗(yàn)結(jié)果證明成功，通過PH20聯(lián)合給藥的增強(qiáng)技術(shù)可以克服靜脈注射可能遇到的風(fēng)險(xiǎn)和諸多不便。

羅氏公司已就赫賽汀的皮下注射給藥途徑開展了臨床Ⅲ期研究，以證明皮下注射赫賽汀既能為治療過程提供方便，又能避免或減少與注射相關(guān)的反應(yīng)。這種新制劑的劑型開發(fā)需要借助Halozyme公司的Enhanze技術(shù)。2009年10月，羅氏在第一個(gè)病人身上做試驗(yàn)，并向Halozyme公司支付了500萬美元的費(fèi)用。

Halozyme公司的Enhanze技術(shù)是基于重組人PH20（rHUPH20）的技術(shù)，制備透明質(zhì)酸酶的重組蛋白。這種自然產(chǎn)生的透明質(zhì)酸酶能降解類似透明膠的細(xì)胞組織空間，填充凝膠樣物質(zhì)。透明質(zhì)酸是組織（如皮膚和軟骨組織）的主要組成部分。

Halozyme公司的有關(guān)負(fù)責(zé)人介紹說，在注射單抗藥物的同時(shí)，聯(lián)合注射rHUPH20可以允許最多5倍以上的劑量，通過皮下注射，原來5～10毫升的注射量可以改為1～2毫升。這就使原先必須用靜脈注射的給藥方式轉(zhuǎn)換為更加理想的給藥途徑，使得皮下注射有可能成為慢性疾病患者自我管理的給藥方式。

目前，羅氏正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)暫時(shí)還沒使用任何設(shè)備，但羅氏計(jì)劃在使用新的皮下注射制劑的同時(shí)，推出一款新的給藥裝置。據(jù)悉，這種裝置只有手機(jī)大小，內(nèi)含預(yù)裝的一次性使用赫賽汀-PH20混合物，經(jīng)皮下注射后，該裝置還可以重新填充藥物并再度使用。

“病人可以把裝置安放在腹部，按一下按鈕，抗體藥物的輸液就能在5分鐘內(nèi)完成。如果這種給藥裝置獲得批準(zhǔn)，將給病人帶來很大的方便?！鄙鲜鲐?fù)責(zé)人介紹說。這種給藥裝置前期將在德國的凱瑟奧古斯特生產(chǎn)廠家生產(chǎn)，主要用于臨床研究和投放市場。商業(yè)性規(guī)模生產(chǎn)將安排在位于曼海姆的一個(gè)自動(dòng)化生產(chǎn)線進(jìn)行。

該藥物輸送技術(shù)和裝置允許相當(dāng)于5～20毫升的劑量經(jīng)皮下注射，而且不會(huì)引起患者的不適。除此之外，由于病人自我管理給藥，可以避免病人每次前往輸液中心的麻煩，而患者在輸液中心的等待會(huì)加重他們的焦慮。

到目前為止，在小鼠動(dòng)物模型上所做的臨床前研究已經(jīng)取得了令人滿意的結(jié)果，用PH20促進(jìn)皮下注射抗體藥物輸送的可行性已經(jīng)得到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)。以Remicade為例，這是一種抗TNF抗體藥物，已被批準(zhǔn)用于治療克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牛皮癬關(guān)節(jié)炎。有人通過小鼠實(shí)驗(yàn)比較Remicade單獨(dú)靜脈注射和皮下注射與PH20的混合皮下注射，結(jié)果明顯改進(jìn)抗體藥物的生物利用度，并產(chǎn)生與靜脈注射類似的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

如果Herceptin/PH20

臨床試驗(yàn)結(jié)果證明成功，通過PH20聯(lián)合給藥的增強(qiáng)技術(shù)可以克服靜脈注射可能遇到的風(fēng)險(xiǎn)和諸多不便，從而滿足慢性病管理和癌癥治療的需要。

來源：國際藥用輔料網(wǎng)

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