抗癲癇藥卡馬西平或可預防肝纖維化及癌變

　　研究人員稱，一種應用廣泛的抗癲癇藥物可能給&alPHa;1-抗胰蛋白酶缺乏癥的治療帶來希望。&alPHa;1-抗胰蛋白酶缺乏癥是兒童肝臟疾病的最常見遺傳病因。

　　美國匹茲堡大學醫(yī)學院David Perlmutter博士及同事在科學雜志在線版稱，在實驗室實驗和動物研究中發(fā)現卡馬西平（得理多）逆轉了該缺陷的一些影響，包括肝纖維化。該發(fā)現為卡馬西平（得理多）立即在相應患者中進行臨床試驗奠定了基礎，尤其是該藥的安全性眾所周知。

　　研究人員表示，&alPHa;1-抗胰蛋白酶缺乏癥嬰兒中發(fā)病率為三千分之一，該病由基因點突變（一個賴氨酸替換谷氨酸）形成一種稱為ATZ的異常蛋白質引起。該蛋白質與正常蛋白質不同，在細胞內容易聚集。 “這些ATZ聚集體在肝細胞中堆積，最終導致肝臟瘢痕形成、纖維化，為腫瘤的發(fā)生創(chuàng)造條件。這種疾病有時長期處于潛伏狀態(tài)，直到成年出現肝硬化或癌癥導致肝功衰竭才發(fā)病。”

　　因為近來一些研究揭示卡馬西平可能加強自我吞噬過程，故Perlmutter博士及同事在一個稱為HTO/Z的細胞系中對其進行了檢測，結果顯示卡馬西平促進ATZ聚集。

　　卡馬西平并不影響異常蛋白質的生成，但研究人員發(fā)現經卡馬西平處理后的細胞內ATZ消失的速度比未經處理者顯著增快 P=0.0007，提示ATZ是在細胞內分解的。Perlmutter博士及同事認為，這種效果只見于卡馬西平，因為另一種已知的刺激自我吞噬的藥物雷帕霉素并不能影響細胞內ATZ水平。同樣清楚的是自我吞噬過程得到增強—在無法進行自我吞噬的細胞系卡馬西平對ATZ沒有作用。

　　為測試卡馬西平在活體中效果，研究人員選擇了PiZ小鼠，這是一種將人類ATZ基因作為轉基因而產生的實驗鼠。動物有其相對應的正常α1-抗胰蛋白酶循環(huán)濃度，但它們僅僅是與α1-抗胰蛋白酶缺乏癥相關的肝臟疾病簡單模型，因為它們有容納ATZ的肝球，炎癥性及再生活動，發(fā)育異常和纖維化。

　　研究人員發(fā)現，在給予卡馬西平每天250毫克/公斤體重持續(xù)兩周后，肝臟內各種形式的ATZ數量明顯減少。球含肝細胞中ATZ也減少3.36倍（P<0.001）。另一方面，血清中α1-抗胰蛋白酶濃度并沒有改變，提示卡馬西平對ATZ的分泌沒有影響。

　　引人注目的是，這種化合物也可逆轉肝纖維化。經過兩周治療，肝羥脯氨酸濃度（一種纖維化指標）治療組平均為1.21微克每毫克干重，對照組這個數值為2.27微克每毫克干重，兩者具有統(tǒng)計學差異（P=0.0074）。事實上，經卡馬西平處理的實驗鼠肝羥脯氨酸濃度下降了46.7%，達到了一個研究人員認為與未經過人類ATZ轉基因處理的動物都難以區(qū)分的濃度。研究人員寫道，經卡馬西平處理后的小鼠肝臟中ATZ數量減少，最驚人的發(fā)現是該藥物逆轉了小鼠肝纖維化，并且經過兩周的治療，肝纖維化組織變得與正常小鼠的相似。

　　該研究的一個推論（目前正在進行臨床前研究）是，卡馬西平及類似藥品可能對諸如阿爾茨海默癥和亨廷頓病等同樣被認為是由蛋白質聚集引起的疾病具有治療價值。

來源：藥品資訊網信息中心

　　版權及免責聲明：凡本網所屬版權作品，轉載時須獲得授權并注明來源“中國產業(yè)經濟信息網”，違者本網將保留追究其相關法律責任的權力。凡轉載文章，不代表本網觀點和立場。版權事宜請聯系：010-65363056。

延伸閱讀