呼吸疾病新藥開發(fā)任重道遠(yuǎn)

　　復(fù)方制劑在多種機(jī)制的作用下療效顯著，且副作用較低，從而成為慢阻肺疾病及呼吸類藥物市場(chǎng)中廣受青睞的品種。

　　慢性阻塞性肺疾病COPD是一種進(jìn)行性呼吸道疾病。在氣流受限影響下，COPD患者呼氣期間氣體過(guò)度滯留肺中，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸困難、運(yùn)動(dòng)耐量下降、生活質(zhì)量惡化、死亡風(fēng)險(xiǎn)增高等危害。男性40歲以上群體中，慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病率較高，吸煙成為主要危險(xiǎn)因素。COPD在臨床上的漏診和誤診比例已高達(dá)70%，是當(dāng)前人類的五大死因之一。迄今為止，全球COPD藥物治療一直缺乏革命化的進(jìn)展，許多企業(yè)追逐獲利的同時(shí)，仍在孜孜不倦的探索著這一領(lǐng)域的新的突破點(diǎn)。

　　據(jù)IMS的數(shù)據(jù)表明，2009年，葛蘭素史克、默沙東先靈葆雅、阿斯利康、勃林格殷格翰、諾華、默克雪蘭諾六大主要呼吸類藥物廠商的業(yè)績(jī)已達(dá)到了260多億美元，比上一年增長(zhǎng)了9.67%。復(fù)方制劑在多種機(jī)制的作用下療效顯著，而且副作用較低，從而成為慢性阻塞性肺疾病及呼吸類藥物市場(chǎng)中廣受人們青睞的品種。

　　新老四強(qiáng)博弈

　　全球呼吸類復(fù)方制劑中的當(dāng)紅藥物主要是葛蘭素史克的氟替卡松/沙美特羅Advair/Seretide、阿斯利康的布地奈德/福莫特羅SymbicortTurbuhaler、勃林格殷格翰的異丙托溴銨/沙丁胺醇Combivent、意大利凱西Chiesi公司的倍氯米松/福莫特羅Foster，這幾只產(chǎn)品已占據(jù)呼吸類藥物一半江山，從而使聯(lián)合用藥方式的復(fù)方類藥品繼續(xù)擔(dān)當(dāng)著慢性阻塞性肺疾病的主力軍角色。

　　近年來(lái)，在傳統(tǒng)呼吸系統(tǒng)藥物改良的基礎(chǔ)上，藥企開發(fā)了許多新藥制劑，而且復(fù)方吸入劑占據(jù)了較大比重。慢性阻塞性肺疾病治療藥物研發(fā)線上有為數(shù)不少的由吸入性皮質(zhì)激素、長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑、長(zhǎng)效M-受體拮抗劑組成的復(fù)方制劑，這些復(fù)方制劑比過(guò)去的藥物具有更高的療效和安全性。

　　在重點(diǎn)產(chǎn)品的研發(fā)領(lǐng)域中，2009年10月，葛蘭素史克研制的復(fù)方改良劑型藥物Advair/Super已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，設(shè)計(jì)為每日給藥1次，是在氟替卡松/沙美特羅基礎(chǔ)上治療慢性阻塞性肺病和哮喘適應(yīng)癥更強(qiáng)的復(fù)方制劑；目前最重要的是要力爭(zhēng)在2010年5月Advair專利到期前獲準(zhǔn)入市并打開銷售局面；另一只藥物是由德國(guó)Altana公司和賽諾菲安萬(wàn)特聯(lián)合研制開發(fā)的環(huán)索奈德/福莫特羅Alvesco+Combo，亦有望于2011年上半年獲得批準(zhǔn)上市，雖然環(huán)索奈德比現(xiàn)有的皮質(zhì)類固醇療法更為安全，但是環(huán)索奈德在美國(guó)尚未獲準(zhǔn)上市；第3只藥物是先靈葆雅與諾華開發(fā)的莫米松/福莫特羅mometasone/formoterol；第4只藥物是Skye、Kos公司的氟替卡松/福莫特羅fluticasone/formoterol，目前市場(chǎng)已形成老四強(qiáng)與開發(fā)中的ICS/LABA復(fù)合藥物新四強(qiáng)之間博弈的局面。

　　長(zhǎng)效制劑同行

　　目前，長(zhǎng)效吸入型支氣管擴(kuò)張劑是治療COPD的主要手段,已開發(fā)的β2腎上腺素受體激動(dòng)劑較多，如沙美特羅、丙卡特羅、克侖特羅、福莫特羅、沙丁胺醇、特布他林等多種藥物，而新的藥物仍在開發(fā)中。

　　最值得關(guān)注的是茚達(dá)特羅indacaterol，該藥是諾華公司在呼吸系統(tǒng)治療領(lǐng)域中一擲千金的支柱產(chǎn)品。其最新的每天用藥1次的長(zhǎng)效小氣道支氣管擴(kuò)張劑，可有效起到支氣管松弛作用，該藥舒張支氣管時(shí)間比沙美特羅和福莫特羅長(zhǎng)；起效比沙美特羅更快。2008年，超長(zhǎng)效吸入型支氣管擴(kuò)張β-激動(dòng)劑茚達(dá)特羅完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)后，提交了在美國(guó)和歐洲的上市申請(qǐng)。諾華/先靈葆雅的茚達(dá)特羅/莫米松開發(fā)到第二階段。而諾華的茚達(dá)特羅/格隆溴胺也開發(fā)到第二階段。這兩種長(zhǎng)效藥物的作用機(jī)制不同，組合應(yīng)用的效果會(huì)更好。預(yù)計(jì)2017年全球銷售額分別達(dá)到24億美元和19億美元。

　　羅氟司特重新上路

　　羅氟司特Roflumilast屬于磷酸二酯酶-4抑制劑，適用于慢性阻塞性肺病，商品名為Daxas。最先由德國(guó)安達(dá)Altana公司研制，目前已是瑞士奈科明公司NycomedGmbH旗下的產(chǎn)品。2005年，已在歐洲和美國(guó)進(jìn)行了羅氟司特的臨床試驗(yàn)。審評(píng)過(guò)程中曾與歐洲藥監(jiān)局協(xié)商后撤回了上市申請(qǐng)，但仍在繼續(xù)進(jìn)行Daxas的研究，進(jìn)一步完善臨床中的各項(xiàng)相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

　　羅氟司特為口服制劑，主要表達(dá)于與哮喘有關(guān)的炎癥細(xì)胞，包括嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。該藥能特異地作用于參與平滑肌收縮的某種酶，從而阻斷促炎癥反應(yīng)信號(hào)傳遞，具有抗炎活性，在氣喘和慢阻肺的臨床治療上獲得了較好的療效。平滑肌收縮是支氣管痙攣的特征之一，支氣管痙攣時(shí)，氣道突然狹窄，從而引起呼吸困難和呼吸系統(tǒng)疾病。羅氟司特還明顯地延緩了呼吸系統(tǒng)癥狀的惡化，同時(shí)極大地提高患者的生活質(zhì)量。

　　2009年，瑞士奈科明制藥公司完成了羅氟司特的Ⅲ期臨床試驗(yàn)后，取得了良好的結(jié)果。并在歐洲遞交了上市申請(qǐng)，公司也計(jì)劃盡快在美國(guó)申請(qǐng)這種藥物。奈科明已與ForestLab簽訂合作協(xié)議，F(xiàn)orestLab付出6億美元的代價(jià)，獲得了在美國(guó)銷售Daxas的權(quán)益，并負(fù)責(zé)羅氟司特在美國(guó)FDA審報(bào)的申請(qǐng)與推廣銷售。而奈科明將保留藥物在歐洲和全球其他地區(qū)的銷售權(quán)。羅氟司特作為首只磷酸二酯酶IV抑制劑，其上市將成為該類藥物創(chuàng)新上的一大突破。

　　總體來(lái)看，慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥所導(dǎo)致氣道阻塞的可逆程度很低，給臨床上評(píng)價(jià)新藥的療效帶來(lái)困難。因此，抗COPD氣道炎癥的療效評(píng)價(jià)較哮喘困難得多，新藥研發(fā)仍任重道遠(yuǎn)。

來(lái)源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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