抗驚厥新藥難續(xù)“金標(biāo)準(zhǔn)”輝煌

　　目前全球約有5000萬名癲癇患者?？贵@厥藥物通過突觸內(nèi)不同的分子靶標(biāo)抑制神經(jīng)元興奮性，從而降低癲癇發(fā)作的頻率。這些靶標(biāo)包括電壓門控離子通道、電壓門控鈉通道、GABAA受體（γ-氨基丁酸A型）和谷氨酸受體。上述靶標(biāo)還與多種非癲癇中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有著千絲萬縷的聯(lián)系，并能提高神經(jīng)元的興奮性。

　　癲癇用藥仍存空白

　　雖然在過去的20年間，抗驚厥藥物的數(shù)量和種類都有了大幅度增加，但開發(fā)新的用于治療難治性癲癇的藥物仍然遇到了難題，因為受制于人類對于不同類型癲癇的生理學(xué)知識的匱乏。

　　比利時優(yōu)時比公司的左乙拉西坦（levetiracetamKeppra）是一只與SV2A結(jié)合的毒蕈堿性受體激動劑，該藥已被廣泛認(rèn)作全球治療癲癇的金標(biāo)準(zhǔn)。將左乙拉西坦作為難治性部分發(fā)作癲癇的輔助治療藥物，能使40%～58%癲癇患者的發(fā)作頻率至少下降50%。

　　盡管目前已經(jīng)有多種治療癲癇的藥物，但是還有20%～30%的患者遭受難治性癲癇的折磨。據(jù)估計，目前美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本這七大全球主要制藥市場中，還有70萬～110萬患者沒有獲得充分治療。

　　在非癲癇領(lǐng)域嶄露頭角

　　多數(shù)抗驚厥藥物最初獲批都是用于治療癲癇，這可能與癲癇的治療效果可以量化有關(guān)。這些藥物在頭痛、神經(jīng)性疼痛、纖維肌痛和雙向性精神障礙方面也開始嶄露頭角。

　　例如，對鉀離子或鈣離子通道具有效應(yīng)的抗驚厥藥物被廣泛用作神經(jīng)性疼痛的處方藥，而目前全球七大主要制藥市場中約有150萬名神經(jīng)性疼痛患者。輝瑞公司的普瑞巴林（Pregabalin、Lyrica）和卡馬西平已經(jīng)分別獲批用于治療不同類型的神經(jīng)性疼痛。

　　由于普瑞巴林的鎮(zhèn)痛作用非常強(qiáng)且不良反應(yīng)少，從而成為治療神經(jīng)性疼痛的抗驚厥藥物中的佼佼者。2007年6月，普瑞巴林成為第一只獲得FDA批準(zhǔn)用于治療纖維肌痛的藥物。纖維肌痛是一種廣泛性的慢性肌肉骨骼痛和疲勞性疾病，目前全球七大主要制藥市場約有145萬名纖維肌痛患者。到目前為止，普瑞巴林也是唯一一只獲準(zhǔn)用于治療纖維肌痛的抗驚厥藥物。

　　抗驚厥藥物還可以用來治療偏頭痛，全球6%～16%的成年人患有慢性神經(jīng)血管性頭痛。與丙戊酸半鈉一樣，托吡酯是兩只獲準(zhǔn)用于預(yù)防偏頭痛的抗驚厥藥物之一。臨床試驗顯示，與上一代偏頭痛預(yù)防藥物相比，托吡酯療效更好、副作用更小。而且在托吡酯的治療過程中，還會使患者體重減輕，而使用傳統(tǒng)的預(yù)防偏頭痛藥物會使體重增加。

　　除了用于治療疼痛之外，抗驚厥藥物還可以用來治療精神疾病。丙戊酸半鈉和葛蘭素史克公司的拉莫三嗪（lamotrigine、Lamictal）獲準(zhǔn)用于治療雙向性精神障礙。拉莫三嗪是一只鈣離子通道阻滯劑，是繼鋰之后第一只獲準(zhǔn)用于雙向性精神障礙的長期治療用藥，療效顯著，耐受性好。

　　新產(chǎn)品呼之欲出

　　處于抗驚厥藥物研發(fā)末期的藥物中有三只比較關(guān)鍵的口服藥，其中一只是優(yōu)時比公司的brivaracetam，這只藥物與左乙拉西坦相比，分子靶向的親和力更強(qiáng)。而葛蘭素史克和Valeant公司合作開發(fā)的瑞替加濱（Retigabine）是唯一一只抗驚厥化學(xué)分子實體藥物，這是一只鉀離子通道開放劑和GABAA受體阻滯劑。衛(wèi)材公司的perampanel是一只選擇性的AMPA（&alPHa;-氨基- 3 -羥基- 5 -甲基- 4 -異惡唑丙酸）型谷氨酸受體激動劑。

　　Brivaracetam和瑞替加濱最初用于部分發(fā)作性癲癇的輔助治療。與之類似，perampanel是在癲癇治療方面最先進(jìn)藥物的代表，目前這只藥物還在進(jìn)行用于治療神經(jīng)性疼痛和偏頭痛預(yù)防的研究。brivaracetam一旦上市，優(yōu)時比公司將會將這只藥物作為左乙拉西坦的新的、改進(jìn)替代品。

　　“霸主”五成份額來自非癲癇處方

　　以上三只處于研發(fā)末期的抗驚厥藥物將會在難治性癲癇患者中展開一場競賽。從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)來看，在癲癇治療方面，沒有一只藥物會重現(xiàn)左乙拉西坦的輝煌。

　　2008年下半年，第二代抗驚厥藥物拉莫三嗪、左乙拉西坦、丙戊酸半鈉和托吡酯的廉價仿制藥大量涌入市場，從而給處于研發(fā)中的抗驚厥藥物帶來了殘酷的價格競爭，也給醫(yī)生處方帶來了障礙。

　　由于仿制藥的侵蝕，2010年全球七大主要制藥市場抗驚厥藥市場份額將從2008年的136億美元下降至115億美元。隨著普瑞巴林繼續(xù)處方和抗癲癇藥物陸續(xù)上市，其市場份額將增長至131億美元。但是隨著這些藥物的專利期滿，2018年這一市場將下降至130億美元。

　　由于纖維肌痛和神經(jīng)性疼痛處方的增加且專利期比較長，普瑞巴林將成為2009～2018年間抗驚厥藥物市場的“霸主”，其2018年的銷售額將達(dá)到33億美元。2008年，普瑞巴林50%的收入來自神經(jīng)性疼痛的治療。

　　鑒于托吡酯、拉莫三嗪和普瑞巴林的處方水平比較高，且主要集中在偏頭痛、雙向精神性障礙和神經(jīng)性疼痛，因此，非癲癇用藥將成為抗驚厥藥物的研發(fā)者主要的擴(kuò)張方向，尤其是偏頭痛和纖維肌痛為采取這一策略的公司提供了廣大的患者群。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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