未來10年胰島素替代療法將繼續(xù)統(tǒng)治市場

　　1型糖尿病T1D也被稱為青少年型或胰島素依賴性糖尿病，是一種自身免疫性和代謝性疾病，其特點(diǎn)是T細(xì)胞導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞損壞，進(jìn)而引起胰島素分泌不足和高血糖。2007年，全球有437,500名1型糖尿病患兒。全球每年新增70，000名14歲以下的1型糖尿病患兒，年增長率3%，尤其是年齡更小的患兒。

　　目前1型糖尿病的病因還不太清楚，普遍認(rèn)為，基因遺傳缺陷、環(huán)境因素及代謝性改變是該病發(fā)生、發(fā)展的主要誘因。1型糖尿病的胰島素缺乏會導(dǎo)致糖異生和酯解上升，增加游離脂肪酸的代謝，產(chǎn)生酮體，最終導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒。其最主要的臨床癥狀是酮體，酮體可能導(dǎo)致昏迷、死亡和慢性高血糖。而慢性高血糖能夠誘發(fā)多種大、小血管糖尿病并發(fā)癥，其中包括心血管疾病、腎臟疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜炎和周圍神經(jīng)病變。

　　新藥研發(fā)迫在眉睫

　　目前胰島素替代治療是挽救糖尿病患者生命的一線治療藥物，制藥業(yè)傳統(tǒng)意義上關(guān)注的焦點(diǎn)是開發(fā)使用更加方便、通過其他途徑給藥的創(chuàng)新型胰島素。據(jù)了解，全球七大主要制藥市場已經(jīng)診斷并接受治療的1型糖尿病患者約為184萬人，1型糖尿病治療藥物市場達(dá)到了20億美元。

　　雖然胰島素替代療法能夠挽救1型糖尿病患者的生命，卻不能治愈疾病，甚至?xí)?dǎo)致低血糖，而且不能阻止并發(fā)癥的產(chǎn)生。因此，研發(fā)能夠改變疾病進(jìn)程的藥物迫在眉睫。

　　免疫藥物市場規(guī)模有限

　　目前，最先進(jìn)的治療策略是，通過誘導(dǎo)免疫耐受或者調(diào)節(jié)自身免疫、第2種免疫和炎癥應(yīng)答，延緩1型糖尿病的進(jìn)程。

　　新的疫苗正在開發(fā)當(dāng)中，包括谷氨酸脫羧酶65 kDa異構(gòu)體GAD65和BHT-3021。非抗原特異性的免疫調(diào)節(jié)劑，諸如CD3單克隆抗體Otelixizumab和Teplizumab也正在開發(fā)過程中。

　　由于作用機(jī)理的緣故，這些藥物有可能傷害正常的免疫系統(tǒng)功能。另外，很多獲FDA批準(zhǔn)的免疫調(diào)節(jié)劑正處于臨床試驗(yàn)階段。

　　雖然疫苗能夠延緩或阻止β細(xì)胞功能的進(jìn)一步下降，但患者一旦被確診患上1型糖尿病，其只有10%～20%的β細(xì)胞功能正常。因此，以疫苗為基礎(chǔ)的耐受性的作用途徑對那些處于1型糖尿病發(fā)作高危期的患者最有效。但是這種治療方法對那些已經(jīng)發(fā)病的絕大部分β細(xì)胞已經(jīng)失去功能的患者而言，效果要差一些。1型糖尿病發(fā)作早期，在出現(xiàn)臨床癥狀向糖尿病轉(zhuǎn)化之前，非抗原特異性的免疫調(diào)節(jié)劑對患者最為有效。

　　總體而言，基于對非抗原特異性療法的安全性或者從這種治療方法中獲益的人群有限，因此，這類用于治療型糖尿病的免疫藥物市場規(guī)模有限。

　　再生途徑面臨挑戰(zhàn)

　　在懷孕或肥胖等代謝需求增加的時(shí)候，β細(xì)胞群就會擴(kuò)大。這就意味著可以通過不同的內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌細(xì)胞復(fù)制、分化成β細(xì)胞，從而為那些已經(jīng)下降的β細(xì)胞群最終通過內(nèi)源性細(xì)胞的恢復(fù)帶來了希望。

　　目前已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，某些特定的多肽和生長因子諸如胃泌素、胰高血糖素樣肽生長因子1（GLP1）能夠使β細(xì)胞群擴(kuò)大，從而使因免疫抑制劑缺乏的1型糖尿病動物模型血糖恢復(fù)正常。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的兩只藥物二肽基肽酶4DPP4抑制劑和質(zhì)子泵抑制劑，能夠升高非肥胖糖尿病NOD小鼠循環(huán)系統(tǒng)中GLP1和胃泌素的水平，從而為這些途徑在人體進(jìn)行測試提供了理論依據(jù)。

　　細(xì)胞途徑包括肝細(xì)胞、祖細(xì)胞、樹突細(xì)胞和異種移植等，目前這些途徑正在帶來科學(xué)上激動人心的機(jī)會。此外，以細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療方法除了面臨科學(xué)和技術(shù)上的挑戰(zhàn)之外，還面臨著較大的審批障礙，在其中任何一只產(chǎn)品上市之前，這些問題亟需解決。

　　聯(lián)合用藥頗具潛能

　　任何一種再生治療藥物都可能被不受控制的自身免疫應(yīng)答所阻礙，因此，將安全、抗原特異性的耐受性療法和即將出現(xiàn)的再生療法聯(lián)合應(yīng)用將是新藥研發(fā)的下一步工作。

　　懷孕后，母體的免疫系統(tǒng)會被輕微抑制，從而耐受胎兒的發(fā)育，刺激胎兒生長、發(fā)育的活性因子的表達(dá)。最近的一項(xiàng)研究顯示，慢性1型糖尿病患者會表現(xiàn)出懷孕誘導(dǎo)的β細(xì)胞功能和血糖改善。這一研究為耐受性藥物與再生治療藥物合用模擬自然的觀點(diǎn)提供了支持，這種聯(lián)合用藥在開發(fā)1型糖尿病調(diào)節(jié)藥物方面具有很大的潛能。

　　市場進(jìn)化有望

　　從當(dāng)前1型糖尿病治療藥物的研發(fā)渠道來看，接下來的10年內(nèi)，胰島素替代療法將繼續(xù)統(tǒng)治市場。從長遠(yuǎn)來看，目前處于研發(fā)早期的耐受性藥物、抗原特異和β細(xì)胞特異的再生藥物將會為開發(fā)疾病調(diào)節(jié)藥物提供一個(gè)非常有希望的平臺。雖然這些藥物中的單一藥物將會首先上市，但是聯(lián)合用藥將是長期以來追尋的治療1型糖尿病最有效的方法。

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