轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)引領(lǐng)未來(lái)醫(yī)藥研究新方向

　　日前，以“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)：醫(yī)療資源整合與創(chuàng)新”為主題的第十屆北京生命科學(xué)領(lǐng)域?qū)W術(shù)年會(huì)在京召開(kāi)，參會(huì)人員圍繞傳染病和腫瘤兩大領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)問(wèn)題展開(kāi)深入研討。會(huì)上，多位院士和專家呼吁，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)已經(jīng)成為現(xiàn)代和未來(lái)醫(yī)學(xué)研究的主要模式，我國(guó)應(yīng)加強(qiáng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，架起實(shí)驗(yàn)室和病床之間的溝通橋梁，讓基礎(chǔ)研究成果更好更快地服務(wù)于臨床，造福于患者。

　　當(dāng)前備受關(guān)注新領(lǐng)域

　　近年來(lái)，基因組、蛋白質(zhì)組等分子生物學(xué)技術(shù)的不斷創(chuàng)新和生物信息學(xué)在生命科學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，為生命科學(xué)研究帶來(lái)了前所未有的深度和廣度；但同時(shí)也使基礎(chǔ)和臨床研究的距離加大，生命科學(xué)研究之間的許多成果都未被及時(shí)應(yīng)用到臨床。在這種背景下，致力于彌補(bǔ)基礎(chǔ)研究與臨床研究之間的鴻溝和屏障的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。

　　中國(guó)工程院院士、國(guó)家重大科技專項(xiàng)“傳染病防治”總設(shè)計(jì)師、中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒研究所侯云德研究員介紹，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念，是2003年由美國(guó)EA. Zerhouni在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院路線圖計(jì)劃（NIH Roadmap）中提出的，其核心是要將醫(yī)學(xué)生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究成果和創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)迅速有效地轉(zhuǎn)化為可在臨床實(shí)際應(yīng)用的理論、技術(shù)、方法和藥物，使實(shí)驗(yàn)室到病房或臨床（簡(jiǎn)稱B2B）之間密切溝通。他強(qiáng)調(diào)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)架起的這座從基礎(chǔ)到臨床的橋梁，不是單向的，亦不是封閉的，而是雙向、開(kāi)放的：一方面，實(shí)驗(yàn)室的研究成果，要迅速有效地應(yīng)用于臨床實(shí)際；另一方面，臨床的需求和問(wèn)題，又要能及時(shí)地反饋到實(shí)驗(yàn)室，以進(jìn)行更深入的研究，它是一個(gè)循環(huán)向上、相互促進(jìn)、不斷提高的研究過(guò)程。侯云德一再重申：“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)并不是醫(yī)學(xué)上的一個(gè)新分支，而是指導(dǎo)醫(yī)學(xué)研究和發(fā)展的根本方針。”

　　轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)不僅是NIH的發(fā)展路線圖，而且也是整個(gè)醫(yī)學(xué)發(fā)展的路線圖，是醫(yī)學(xué)研究和發(fā)展的必由之路，它應(yīng)該成為現(xiàn)代和未來(lái)醫(yī)學(xué)研究的主要模式。侯云德談到，現(xiàn)在，美國(guó)已經(jīng)在38所大學(xué)建立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，在2012年以前這一數(shù)字將會(huì)達(dá)到60個(gè)以上。每年僅NIH資助轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的經(jīng)費(fèi)就達(dá)5億美元。今年，奧巴馬政府更加大了在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面的投入，藥廠的投入就更大了。此外，英國(guó)亦已投入4.5億英鎊用于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究；歐洲共同體為此計(jì)劃投入60億歐元。目前，為了促進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，世界上各主要的核心期刊都開(kāi)辟了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專欄，同時(shí)還出版了《Science Translational Medicine》、《J.Translational Medicine》和《Translational Research》3本國(guó)際性專業(yè)雜志。最近幾年，有關(guān)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的論文已近65000余篇。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)越來(lái)越受到世界的關(guān)注，已經(jīng)成為世界醫(yī)學(xué)研究一個(gè)新的起步點(diǎn)和著力點(diǎn)。

　　當(dāng)前，我國(guó)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究還處于未成熟階段，目前還沒(méi)有建立轉(zhuǎn)化性研究中心的大型計(jì)劃出臺(tái)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展亦受到各方面的影響和限制。但侯云德談到，我國(guó)正在努力改善這一現(xiàn)狀，重視程度逐漸提高，比如國(guó)家重大科技專項(xiàng)的實(shí)施就是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的具體體現(xiàn)，即將關(guān)鍵產(chǎn)品、關(guān)鍵技術(shù)、關(guān)鍵工程轉(zhuǎn)化為為人民健康服務(wù)。

　　探索臨床治療新方法

　　轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究打破了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與藥物研發(fā)、臨床醫(yī)學(xué)之間固有的屏障，有助于探索新的治療方法，縮短新的治療方法從實(shí)驗(yàn)到臨床階段的時(shí)間，提升疾病的診治水平，特別是對(duì)于嚴(yán)重危害人類健康的腫瘤等重大疾病和慢性病，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式的出現(xiàn)則更為必要和迫切。

　　腫瘤的免疫治療由于具有全身性治療作用、對(duì)腫瘤的殺傷作用專一性強(qiáng)、不受腫瘤周期的影響、副作用一般較輕等，被稱為除手術(shù)、化療、放療外的第四種治療模式。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所所長(zhǎng)張友會(huì)研究員表示，在腫瘤的免疫治療中，雖有大量的轉(zhuǎn)化研究，其中不乏有應(yīng)用前景的，但僅有少數(shù)幾種成功用于臨床。對(duì)其原因，他認(rèn)為在于腫瘤的免疫治療轉(zhuǎn)化研究成果很難通過(guò)現(xiàn)行的臨床試驗(yàn)：一方面，采用新藥臨床試驗(yàn)的程序和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)免疫治療進(jìn)行臨床試驗(yàn)不合理；另一方面，研究人類腫瘤免疫的動(dòng)物模型與腫瘤患者的實(shí)際情況相距甚遠(yuǎn)。腫瘤疫苗包括以自身DC為腫瘤抗原載體的疫苗，由于不易打破宿主運(yùn)載自身成分的免疫耐受，以及難以抵擋腫瘤誘發(fā)的深度免疫抑制，致使臨床療效大多不甚理想。但是，可喜的是，人類腫瘤相關(guān)抗原的確立為研究腫瘤疫苗，施行主動(dòng)特異性的免疫治療奠定了理論基礎(chǔ)。目前，運(yùn)用單克隆抗體施行腫瘤免疫治療取得了一系列的突破。張友會(huì)介紹說(shuō)，比如Rituximab（抗CD20人鼠嵌合單抗，治療B細(xì)胞淋巴瘤）、Trastuximab（抗HER2人源化鼠單抗，治療HER2高表達(dá)的乳腺癌）、Cetuximab（抗EGFR人鼠嵌合單抗，治療頭頸鱗癌、轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌）、Bevacizumab（治療轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌等）都已陸續(xù)應(yīng)用于臨床之中。

　　張友會(huì)表示，對(duì)于腫瘤免疫治療的轉(zhuǎn)化研究，應(yīng)集中在以下幾方面：一是繼續(xù)大力研制針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的新型單抗，對(duì)已有的鼠源單抗進(jìn)行人源化改造，改進(jìn)生產(chǎn)工藝，降低成本和藥價(jià)；二是提高主動(dòng)特異性免疫的療效，深入揭示腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中免疫負(fù)調(diào)控占優(yōu)勢(shì)的機(jī)制和克服的方法，將其用于疾病的早期，清除播散的瘤細(xì)胞，并研究與其他生物治療方法（如與溶瘤病毒）的聯(lián)合應(yīng)用；三是創(chuàng)立適用于研究人腫瘤主動(dòng)特異性免疫反應(yīng)的動(dòng)物模式，創(chuàng)建適用于檢驗(yàn)免疫治療效果的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ剑凰氖谴罅﹂_(kāi)展以腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志為靶分子的免疫治療。

　　開(kāi)拓預(yù)防醫(yī)學(xué)新途徑

　　中國(guó)工程院院士、生物芯片北京國(guó)家工程研究中心主任程京教授主要從事DNA芯片、蛋白芯片、細(xì)胞芯片等的研究開(kāi)發(fā)。他在報(bào)告中也一再?gòu)?qiáng)調(diào)了基礎(chǔ)研究要與臨床密切結(jié)合的觀點(diǎn)：“10前我剛回國(guó)后，跟解放軍302醫(yī)院一起開(kāi)發(fā)傳染病診斷的生物芯片。我們與科研人員一起研究并拉了個(gè)待檢病原體的清單，之后拿給臨床大夫看，結(jié)果大夫說(shuō)這個(gè)用不著，那個(gè)我看一眼病人就知道是怎么回事。我體會(huì)到做了半天是在浪費(fèi)時(shí)間和精力。經(jīng)歷那次教訓(xùn)之后，我知道做科研一定要跟臨床一線的大夫合作，他們才能真正提出需要科研幫助解決的問(wèn)題，并幫助驗(yàn)證你的工具、你的途徑是否能達(dá)到臨床的要求?！?/p>

　　其中，耳聾的早期診斷治療就是程京的研究團(tuán)隊(duì)將轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)運(yùn)用于預(yù)防醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)典型案例。耳聾是影響人類健康和造成人類殘疾最常見(jiàn)的原因。我國(guó)聽(tīng)力殘疾者近3000萬(wàn)人，7歲以下的聾兒約有70萬(wàn)。解放軍總醫(yī)院提供的我國(guó)耳聾遺傳概況數(shù)據(jù)表明，每1000個(gè)兒童中，有1~3名受耳聾困擾。研究發(fā)現(xiàn)，50%~60%兒童感音性耳聾歸結(jié)于遺傳因素；75%~80%遺傳性耳聾為常染色體隱性遺傳，18%~20%為常染色體顯性遺傳，其余為線粒體、X-連鎖、Y-連鎖或染色體疾病。令人鼓舞的是，最常見(jiàn)的一些耳聾基因已經(jīng)找到。更為重要的是，中國(guó)人群中最常見(jiàn)的基因突變也被找到，如21%耳聾患者可以檢出GJB2基因突變，15%重度耳聾患者可以檢出SLC26A4基因突變，4%耳聾患者可以檢出導(dǎo)致藥物性耳聾的線粒體基因突變。

　　以往，臨床醫(yī)生對(duì)于耳聾的預(yù)防可采取的辦法很少，而且效果不佳。但是基因科學(xué)的發(fā)展使耳聾的檢測(cè)、預(yù)防、治療成為現(xiàn)實(shí)。由生物芯片北京國(guó)家工程研究中心與中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院聾病分子診斷研究所共同開(kāi)發(fā)“遺傳性耳聾基因芯片檢測(cè)系統(tǒng)”，結(jié)合了傳統(tǒng)測(cè)序技術(shù)和基因芯片技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，可以同時(shí)快速準(zhǔn)確地對(duì)與遺傳性耳聾密切相關(guān)基因的突變位點(diǎn)進(jìn)行測(cè)序，幫助臨床醫(yī)生從病因?qū)W角度輔助進(jìn)行耳聾診斷，幫助耳聾患者找出確切病因，同時(shí)也可以指導(dǎo)患者用藥、評(píng)價(jià)電子耳蝸療效、指導(dǎo)生活注意事項(xiàng)、指導(dǎo)生育等等，為耳聾出生缺陷的“早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療”提供了有效手段。據(jù)了解，從2007年4月正式進(jìn)入臨床以來(lái)，技術(shù)已為3000多個(gè)聾病患者作了基因檢測(cè)，找到其耳聾基因上的病因，同時(shí)還為幾百對(duì)家族中有耳聾患者的育齡夫婦作了耳聾基因篩查，使這些家庭規(guī)避了生育聾兒的風(fēng)險(xiǎn)，獲得了健康的孩子。

　　程京表示，若把前瞻性研究的目標(biāo)鎖定在患者身上，強(qiáng)調(diào)疾病的早期檢查和早期評(píng)估，并據(jù)此進(jìn)行科研選題和研究，在獲得成果的同時(shí)開(kāi)展轉(zhuǎn)化研究，使成果迅速用于臨床，再根據(jù)臨床效果開(kāi)展深層次的研究，一旦這條雙向通道打開(kāi)，將會(huì)促進(jìn)基礎(chǔ)研究成果快速為臨床醫(yī)學(xué)服務(wù)。

　　改變新藥研發(fā)舊模式

　　當(dāng)前，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)正從一種概念演變?yōu)橥苿?dòng)新藥研發(fā)的引擎。實(shí)施轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究不但影響醫(yī)藥企業(yè)的新產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程，也會(huì)對(duì)研發(fā)機(jī)制產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。賽諾菲-安萬(wàn)特中國(guó)公司研發(fā)中心新藥研發(fā)總監(jiān)張愚談到，目前，多家大型跨國(guó)制藥企業(yè)紛紛調(diào)整了新藥研發(fā)策略，在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面投入更多的人力和資金，以期占領(lǐng)制高點(diǎn)。

　　張愚表示，制藥企業(yè)面臨的壓力越來(lái)越大，除了監(jiān)管部門(mén)的管理越來(lái)越嚴(yán)、仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)越來(lái)越激烈、人才的流失越來(lái)越嚴(yán)重等外部因素外，最重要的壓力是研發(fā)與產(chǎn)出的比例越來(lái)越失衡，年銷售額10億美元以上的“重磅炸彈”藥物的出現(xiàn)越來(lái)越難。張愚分析，新藥研發(fā)的成功率越來(lái)越小，其原因在于：難治性疾病或復(fù)雜性的疾病，通過(guò)單個(gè)藥靶難以達(dá)到治療作用，而往往需要針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)才起作用，相應(yīng)加大了研發(fā)的難度；以前的研發(fā)往往強(qiáng)調(diào)藥物的療效，現(xiàn)在不僅要求新藥的療效有明顯的優(yōu)勢(shì)，而且更加重視藥物的安全性。更重要的是，傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)化研究鏈制約作用日漸突出――現(xiàn)有的動(dòng)物疾病模型和安全性評(píng)價(jià)研究結(jié)果還不能完全適用于人。有資料顯示，新藥研發(fā)的最高失敗概率（1981~1992年為50.4%）發(fā)生在Ⅱ期臨床研究，大多數(shù)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有良好效果的新型化合物運(yùn)用于人體都不能發(fā)揮作用。

　　“這種投入多而產(chǎn)出少的現(xiàn)狀說(shuō)明我們傳統(tǒng)的新藥研發(fā)模式不行了！”新藥的研發(fā)隔離于臨床在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行，而當(dāng)需要進(jìn)行安全測(cè)試和臨床試驗(yàn)時(shí)才被扔過(guò)那道厚重的隔離墻。張愚認(rèn)為，原來(lái)那種從新化合物發(fā)現(xiàn)到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)再到臨床研究的傳統(tǒng)研發(fā)模式需要調(diào)整。而按轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究模式，傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)流程將被打亂，原來(lái)垂直的各個(gè)單元將被調(diào)整為以患者為中心形成的一個(gè)圓，從圓心不斷輻射到各個(gè)單元互相進(jìn)行信息交流，早期的臨床試驗(yàn)也將被納入到藥物發(fā)現(xiàn)階段，以患者為中心來(lái)指導(dǎo)整個(gè)研究過(guò)程。而這種模式更突出了4P（預(yù)測(cè)性、預(yù)防性、個(gè)體化、參與性）的醫(yī)學(xué)發(fā)展趨勢(shì)，特別強(qiáng)調(diào)了個(gè)體化治療。他舉例說(shuō)，癌癥的傳統(tǒng)治療手段不外乎手術(shù)、化療等，現(xiàn)在通過(guò)遺傳背景、基因型的研究，有望達(dá)到個(gè)體化治療。如他們開(kāi)發(fā)的某種專門(mén)阻止癌細(xì)胞DNA修復(fù)的藥物就是針對(duì)三陽(yáng)性乳癌患者的，而國(guó)外20%以上的乳癌患者屬這種類型，傳統(tǒng)的治療藥物對(duì)其效果不好。

　　專家們表示，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究將藥物創(chuàng)新的基礎(chǔ)研究與臨床前和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期臨床研究直至新藥上市的過(guò)程連接成一個(gè)系統(tǒng)工程，對(duì)提高新藥研發(fā)效率十分重要。

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