丙肝用藥:一個需求遠(yuǎn)未滿足的大市場


來源:   時間:2010-04-12





  丙型肝炎病毒(HCV)感染是一個重大的世界性健康問題。據(jù)目前世界衛(wèi)生組織估計,全球約有1.7億人(約占全球人口的3%)是慢性感染者,并且有發(fā)展成肝硬變和/或肝細(xì)胞癌的危險。因此,迄今HCV感染一直被列為全球抗病毒市場最大的、未能滿足醫(yī)療需求的部分之一。

  自1989年Chiron(凱龍)公司的研究人員發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒以來,隨著IFN(干擾素)單獨治療和現(xiàn)時推薦的聚乙二醇化IFN-&alPHa;(由先靈葆雅公司開發(fā))和利巴韋林(ribavirin,由山德士/梯瓦公司開發(fā))的引入,抗HCV治療的開發(fā)取得顯著的進步,達(dá)到持續(xù)抗病毒應(yīng)答病人的比例明顯增高,而且最重要的是,利巴韋林還防止了抗病毒治療結(jié)束后的復(fù)發(fā)。

  盡管如此,與HCV有關(guān)的發(fā)病率和死亡率預(yù)期還在升高,因而,患者迫切需要更有效和能良好耐受的治療藥,尤其是因為IFN-&alPHa;和利巴韋林難治性的病人比例不斷增加。目前,靶向新作用機理、第二代分子、合并治療和新給藥途徑的疫苗和新抗病毒藥的設(shè)計,以及一些新的候選藥物正在越來越吸引投資者的注意。此外,投資者也希望以互補性方法和依據(jù)基因型、病毒負(fù)荷和早期病毒應(yīng)答個性化處理的合并運用能夠改善預(yù)后。

  出現(xiàn)新藥物靶的

  直接抗病毒藥中,對NS3蛋白酶、NS5B聚合酶和病毒RNA的抑制劑的研究成為重中之重。

  目前,臨床醫(yī)療界尋找新的治療藥物的目光,正集中在靶向這種病毒編碼酶結(jié)構(gòu)組分的直接抗病毒藥或靶向宿主細(xì)胞組分(如免疫調(diào)節(jié)劑)等間接的抗病毒藥方面。其中在直接抗病毒藥中,對NS3蛋白酶、NS5B聚合酶和病毒RNA的抑制劑的研究成為重中之重。然而,其他的潛在靶的,如結(jié)構(gòu)蛋白E2(對細(xì)胞進入抑制劑)、NS3解旋酶、p7離子通道和多功能NS5A蛋白也有一些產(chǎn)品已進入到臨床前研究中。

  為開發(fā)新的、專屬性抗HCV藥物,對HCV生命周期(特別是基因組組構(gòu)和多蛋白加工)的了解至關(guān)重要。幾只所謂HCV專屬性靶向抗病毒治療(STAT-C)藥物的開發(fā),就是靶向這個生命周期的特定階段,以抑制病毒的潛在過程,包括病毒進入宿主細(xì)胞、蛋白酶解加工、RNA復(fù)制和新病毒粒體的裝配和釋放。

  在開發(fā)的新藥中,最有希望的是蛋白酶和聚合酶抑制劑。靶向RNA治療如反義寡核苷酸、核酶和小干擾RNA(siRNA),其靶向結(jié)構(gòu)在體外都顯示出對HCV生命周期有抑制作用,但在體內(nèi)則不然。值得說明的是,到目前為止,尚無對HCV有預(yù)防作用的疫苗出現(xiàn),但廣泛的研究表明,一種重組疫苗在黑猩猩體內(nèi)出現(xiàn)了令人鼓舞的結(jié)果。

  在專屬性抗病毒藥中,非結(jié)構(gòu)蛋白3(NS3)蛋白酶抑制劑是在開發(fā)中走得最遠(yuǎn)的。HCV是一種單股、正鏈RNA病毒,它被蛋白酶裂解(包括NS3)生成10個病毒蛋白。NS3活性對病毒復(fù)制是絕對必需的。幾乎可以肯定,蛋白酶抑制劑將是到達(dá)市場的第一只靶向抗病毒藥。Vertex公司的NS3抑制劑telaprevir之所以引起強烈興趣,不單是由于其優(yōu)異的作用強度(臨床顯示,經(jīng)幾天治療后病毒RNA中位減少了3.4~4.8log),而且因為它把現(xiàn)有藥物的治療時間減半,這將是獲得FDA最終批準(zhǔn)的關(guān)鍵。

  走得最遠(yuǎn)的蛋白酶抑制劑

  兩只不同類別的化合物通過不同的作用機制都對NS5B聚合酶有抑制作用。

  勃林格殷格翰公司研發(fā)的蛋白酶抑制劑類化合物BILN 2061的臨床試驗顯示,在用藥的48小時內(nèi),HCV負(fù)荷至少減少2~3 log10。然而,它的臨床開發(fā)因明顯的副作用而被叫停。而另一項臨床研究表明,單獨用蛋白酶抑制劑或與聚乙二醇化干擾素-&alPHa;(peg IFN-α)聯(lián)用,能顯著減少血清HCV RNA。

  兩只不同類別的化合物通過不同的作用機制都對NS5B聚合酶有抑制作用。首先是直接抑制引起鏈終止活性部位的核苷聚合酶抑制劑,例如MK-0608、R1626、PSI-6130和它的前藥R7128;而兩種在開發(fā)中最領(lǐng)先(Ⅱ期臨床后期)的蛋白酶抑制劑為telaprevir和boceprevir。Valopicitabine(Idenix公司開發(fā))是首只進入Ⅱb期臨床試驗的聚合酶抑制劑,但最近它在美國的臨床試驗被暫停,因為FDA對它的安全性表示擔(dān)憂。這些藥物對HCV基因型1病人有明顯的抗病毒活性。

  臨床前研究也顯示,這些靶向HCV RNA聚合酶的藥物能顯著減少血清HCV RNA51。而臨床研究也顯示,NS5B抑制劑無論是單獨用還是與聚乙二醇化干擾素-alpha聯(lián)用都有抗病毒作用。然而,由于對其安全性的擔(dān)憂和不利的危險-利益比,幾種聚合酶抑制劑包括HCV-796(ViroPharms和惠氏公司開發(fā)),BILB 1941(勃林格殷格翰公司開發(fā))和valopicitabine(Idenix公司開發(fā))的研發(fā)都被暫停。

  免疫調(diào)節(jié)劑的抉擇

  CPG10101的病毒性肝炎適應(yīng)癥的開發(fā)已經(jīng)停止,轉(zhuǎn)而放在更有希望的抗癌方面。

  免疫調(diào)節(jié)劑靶向細(xì)胞免疫應(yīng)答,后者在HCV感染中扮演重要角色。包括通過誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)細(xì)胞因子應(yīng)答產(chǎn)生和/或促進有效免疫應(yīng)答的藥物,如toll樣受體(TLR)激動劑,其在初期的臨床研究中顯示出抗病毒效果。

  在一項Ⅰb期臨床試驗中發(fā)現(xiàn),HCV基因型1病人接受Coley公司的CPG10101至少1mg,每周2次共4周,出現(xiàn)IFN-α和其他免疫應(yīng)答標(biāo)記增加,以及HCV RNA水平平均下降1 log10。但迄今未見有持續(xù)抗病毒應(yīng)答改善的報道。

  Coley公司開發(fā)的TLR7和TLR9激動劑目前臨床試驗已告暫停,并停止進一步開發(fā)CPG 10101用于病毒性肝炎,而重點放在這個化合物更有希望的抗癌方面。此外,出于臨床前的安全問題(誘發(fā)動物廣泛的炎癥應(yīng)答),Anadys公司也停止了TLR7激動劑的開發(fā)。

  總結(jié)

  由于HCV序列廣泛的多樣性,因此,開發(fā)對這種病毒有效的預(yù)防疫苗現(xiàn)階段還存在困難。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療可以說還存在著不少缺陷,且常引起副作用。因而,尋求更有效的和更少副作用,且具有不同作用機理的新藥更感迫切。因為HCV治療的最終目標(biāo)是完全消除所有病人體內(nèi)的HCV病毒,所以需要新型的抗HCV感染藥及新治療戰(zhàn)略。



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