仿制藥注冊“門檻”提高，醫(yī)藥行業(yè)將大洗牌

　　仿制藥

　　是指與商品名藥在劑量、安全性和效力、質量、作用以及適應癥上相同的一種仿制品copy。在仿制藥品許可中，其生物利用度是指仿制藥品經(jīng)測試反應具有原研發(fā)產(chǎn)品的利用度的+/-20%。因此仿制藥的有效性和安全性難以得到完全的保證。

　　很多仿制藥品成分中含不同添加劑及內在成分物質，此有別于原研發(fā)藥廠的藥物，故認為不具有生物等效性。仿制藥只是復制了原研發(fā)藥的主要成分的分子結構，而原研發(fā)藥中其他成分的添加與仿制藥不同，由此兩者有療效差異。

　　原研藥

　　原研藥主要指原創(chuàng)性新藥，經(jīng)過對成千上萬種化合物層層篩選和嚴格的臨床試驗才得以獲準上市。需要花費15年左右的研發(fā)時間和數(shù)億美元，目前只有大型跨國制藥企業(yè)才有能力研制。

　　在我國，“原研藥”主要是指過了專利保護期的進口藥。

　　12月3日，國家食品和藥品監(jiān)督管理總局CFDA發(fā)布《關于62家企業(yè)撤回87個藥品注冊申請的公告2015年第259號》以下簡稱“259號公告”，繼90家企業(yè)撤回164個藥品注冊申請后，又有62家企業(yè)撤回87個藥品注冊申請。短短一周時間，撤回的藥品注冊申請從509個品種增加到了596個，撤回率為36.74%。至此，1622個自查核查品種中已有近4成撤回或不批準，而其中絕大多數(shù)都是仿制藥。

　　從7月22日的自查核查工作啟動至今，食藥總局持續(xù)發(fā)威，連續(xù)發(fā)文嚴查新藥臨床數(shù)據(jù)造假，提高仿制藥門檻，力挺高質量仿制藥和創(chuàng)新藥的上市。

　　有業(yè)內人士指出，回顧整個過程，就像看一部連續(xù)劇，接連出臺的各項舉措，將觸發(fā)“優(yōu)勝劣汰”的市場效應，一場仿制藥企業(yè)的大洗牌即將到來。這對于整個行業(yè)來說，無疑是一場“海嘯”。

　　撤回名單涉及上市藥企和臨床機構

　　事實上，在食藥總局發(fā)威前，不少企業(yè)抱著僥幸的態(tài)度在觀望。

　　隨著11月11日《關于8家企業(yè)11個藥品注冊申請不予批準的公告》發(fā)布，眾多藥企才意識到問題的嚴重性，陸續(xù)開始撤回注冊申請。

　　根據(jù)咸達數(shù)據(jù)統(tǒng)計，按食藥總局發(fā)布的多個公告中撤回的受理數(shù)排序，山東超越江蘇排名第一位。公告撤回和不批準的受理號數(shù)占自查總數(shù)比例最大省份是陜西，已有57.58%受理號數(shù)已撤回或不批準；海南以45.24%排第二；河南以34.78%排第三。

　　而食藥總局發(fā)布的注冊申請撤回名單中，涉及不少上市公司。浙江華海藥業(yè)股份有限公司、浙江康恩貝制藥股份有限公司、山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司、廣州白云山醫(yī)藥集團股份有限公司、華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司、浙江亞太藥業(yè)股份有限公司等多家上市公司已就此事發(fā)布公告。

　　在業(yè)內人士看來，仿制藥申報牽涉制藥企業(yè)、臨床機構、CRO醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務機構三方，數(shù)據(jù)造假三方都可能有責任。為此，臨床試驗機構也在此次整頓中遭公示“連坐”。

　　在259號文件中，首次公布撤回申請中數(shù)據(jù)的臨床機構來源。其中，華中科技大學同濟醫(yī)院附屬協(xié)和醫(yī)院涉及的數(shù)量最多，達到了16個，并因為藥物臨床實驗數(shù)據(jù)涉嫌弄虛造假而被湖北食藥監(jiān)督管理局立案調查；其次是遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，總計有9個，同樣因為涉嫌數(shù)據(jù)弄虛造假而被食藥總局立案調查；中南大學湘雅三醫(yī)院則以6個的數(shù)量位列第三。

　　CRO也不能幸免。259號公告中，提及16個合同研究機構。其中，涉及撤回數(shù)最多的是廣州博濟新藥臨床研究中心，有8個；北京樂維生物技術有限公司和安徽萬邦醫(yī)藥科技有限公司均有6個，并列第二，其中，北京樂維此前也因卷入了臨床試驗數(shù)據(jù)涉嫌弄虛造假的事件而被公示。

　　藥企損失慘重，投入或打水漂

　　根據(jù)多家上市公司發(fā)布的公告顯示，各家藥企對撤回的藥品投入資金幾十萬元至幾千萬元不等。有企業(yè)表示，撤回申請后將積極開展仿制藥質量和療效一致性評價工作，加快公司質量、療效確定并與原研產(chǎn)品質量、療效一致的藥品盡快在國內上市的步伐，比如華海藥業(yè)。

　　但也有企業(yè)此前的投入可能會打水漂。有公司發(fā)布的公告稱，公司將會對撤回的臨床價值和市場前景做進一步評估后，確定是否繼續(xù)進行深入的研究工作比如浙江亞太藥業(yè)股份有限公司。

　　藥明康德新藥開發(fā)有限公司高級副總裁牟驊分析認為，企業(yè)撤回藥品的注冊申請，可能基于申報資料的形式/程序以及內容/質量兩大方面的原因。如系前者，則在進行相應調整后應能符合要求，重新申報后問題不大，但需為此付出時間成本和注冊成本。如系后者，則可能須進行額外的/進一步的研究，甚至重新開展研究，然后重新遞交申請。如果申請人撤回申請又不再重新遞交，那就意味著放棄該申報項目，相關的前期投資也就打水漂。

　　有業(yè)內人士指出，自查開始后，損失最為慘重的是華海藥業(yè)，其撤回和不批準的受理號共有8個品種的17個注冊申請撤回，另外還有兩個申請因臨床數(shù)據(jù)真實性存疑上了食藥總局的“黑名單”，并不予批準。

　　記者致電浙江華海藥業(yè)，但總機接線員提供的相關部門電話始終無人接聽。根據(jù)華海藥業(yè)近期發(fā)布的公告顯示，截至目前，已在8個撤回藥品上累計投入研發(fā)費用約3800萬元含部分品種的歐美注冊研發(fā)費用，本次撤回注冊申請不會對公司當期經(jīng)營業(yè)績產(chǎn)生影響，但會因此延后相關品種的國內上市時間，短期內對公司國內市場銷售產(chǎn)生影響。

　　對于撤回的原因，華海藥業(yè)的公告稱，是基于目前國內臨床機構的現(xiàn)狀與問題，以及臨床研究機構、合同研究組織的建議，同時，結合國家藥監(jiān)局最新有關藥品的審評審批政策而審慎作出的決定。另外，針對上“黑名單”一事，華海藥業(yè)另發(fā)公告表示，正與委托機構全面了解核實并查原因，目前該事項的具體影響尚不確定。

　　浙江康恩貝制藥股份有限公司則回應新京報記者稱，撤回原因以公司發(fā)布的公告為準，此次撤回布洛芬緩釋膠囊藥品注冊申請不會對公司當期及未來生產(chǎn)經(jīng)營與業(yè)績產(chǎn)生影響。

　　康恩貝制藥發(fā)布的公告與華海制藥發(fā)布的撤回原因基本一致，而此次撤回的布洛芬緩釋膠囊項目已投入研發(fā)費用約90萬元人民幣。

　　仿制藥生產(chǎn)過剩，成造假“重災區(qū)”

　　此次撤回和不予批準的藥品注冊申請，絕大多數(shù)都與仿制藥相關。這一次，食藥總局是下定了決心要拿仿制藥開刀了。

　　今年8月，國家食藥監(jiān)總局副局長吳湞在國務院新聞發(fā)布會答記者問時提到，國家藥品審評中心現(xiàn)有21000件申請待批，其中90%是化藥仿制藥，化學藥品里80%以上是仿制藥。造成此局面的一個原因是，企業(yè)申報質量不太高，大家普遍求快，藥品申報資料不完整、不規(guī)范情況比較普遍，甚至還有的資料弄虛作假。

　　“整個仿制藥產(chǎn)能過剩非常嚴重，大量無效重復的項目在申請，以至于堵塞了審批通道。而中國的仿制藥標準在以往是低于原研藥的，導致仿制藥的整體質量不高。”在北京鼎臣醫(yī)藥管理咨詢中心負責人史立臣看來，此次食藥總局的決心很難被動搖，企業(yè)要再想像以前一樣找點關系，做些審批之外的工作就能搞定的可能性已經(jīng)不大了。

　　“我們國家買的藥品有時候還不到印度等國家同類仿制藥療效的一半?！北本┲嗅t(yī)藥大學衛(wèi)生法講師鄧勇指出，我國仿制藥存在標準較低，療效不確切的問題。這與我國藥品研發(fā)能力弱，特別是生物制藥和西藥的研發(fā)能力薄弱有關。

　　【數(shù)據(jù)】

　　據(jù)公開數(shù)據(jù)顯示，我國有近5000家藥企，其中仿制藥企業(yè)占90%以上。根據(jù)食藥總局的統(tǒng)計數(shù)字，中國已有的藥品批準文號總數(shù)高達18.9萬個，95%以上為仿制藥。

　　很多人再回過頭來看食藥總局近半年來的一系列動作時發(fā)現(xiàn)，這其實是一場食藥總局謀劃已久的計劃，只是誰也沒有想到它的決心會有如此之大。相關企業(yè)和機構以為總不會來的“狼”終于來了，而且來勢洶洶。

　　仿制藥質量和技術標準上動真格

　　其實，從今年食藥總局另一方面的“組合拳”可以看到，它在提高藥品研發(fā)質量和技術標準方面所下的決心。牟驊指出，除了在上述合規(guī)方面采取的系列措施外，食藥總局還公布了一系列的仿制藥質量與技術標準，打算從源頭上解決問題。

　　10月30日，食藥總局發(fā)布食藥監(jiān)辦藥化管函〔2015〕663號文，是《關于征求普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則等意見的通知》，以加快推進仿制藥質量一致性評價。

　　11月6日，又發(fā)布了《關于征求化學仿制藥生物等效性試驗備案管理規(guī)定征求意見稿》意見的公告2015年第221號，就生物等效性采用備案制的征求意見。

　　11月18日，發(fā)布關于征求《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見征求意見稿》意見的公告2015年第231號，強調了開展仿制藥質量和療效一致性評價的必要性，對未在規(guī)定時間內完成一致性評價的藥品，將面臨注銷藥品批準文號的處罰。而對于通過一致性評價的品種也將有鼓勵政策支持。

　　“在仿制藥里面，231號文的影響會比較大，把標準提高了，就不是一次性的行為，迫使企業(yè)要對自身力量進行分析，量力而行。這最終能從源頭解決問題，否則新申請還會源源不斷地涌來?！蹦豺懻J為，食藥總局從源頭開始標本兼治，會促使企業(yè)在質量體系方面做一個充分的改進，真正地鼓勵企業(yè)認真做藥。仿制藥的問題解決了，資源將重新配置，以往企業(yè)都覺得仿制藥好做，資源都流向了仿制藥，今后應該會有更多的企業(yè)愿意將資源投入到創(chuàng)新藥的研發(fā)中。

　　“我們要從仿制藥大國轉變?yōu)閯?chuàng)新藥強國，這個過程必須經(jīng)歷，而且來得越早越好?！眹倚姓W院副教授胡穎廉認為，提高仿制藥質量水平，是優(yōu)化我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結構，提升創(chuàng)新能力和保障藥品整體安全的根本舉措，其思路總體上包括優(yōu)化存量和嚴格增量兩方面。盡管短期內會給一些藥企帶來難度甚至“陣痛”，但從整體看利遠遠大于弊。

　　醫(yī)藥市場將面臨洗牌

　　仿制藥門檻的提高，勢必對醫(yī)藥企業(yè)產(chǎn)生沖擊，多名業(yè)內人士及專家預測，中國的醫(yī)藥市場將大洗牌。

　　“中國原有的近5000藥企，有可能壓縮到2000多個，強者會越強，弱者會越弱。中國藥企整體研發(fā)實力將有大幅度提升?！北本┒Τ坚t(yī)藥管理咨詢中心負責人史立臣預測，中國未來三到五年，生產(chǎn)和研發(fā)成本、運營成本都會上升，藥企的利潤會持續(xù)下降，實際上中國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展最核心的就是政策，一切變化和發(fā)展都是基于政策。所以明年藥企不會太好過，一批生產(chǎn)能力、競爭能力弱的企業(yè)會被淘汰。中國未來三到五年的藥企利潤率會持續(xù)下降，生產(chǎn)和研發(fā)成本、運營成本都在上升。

　　作為國內為數(shù)不多研發(fā)創(chuàng)新藥的企業(yè)——歌禮藥業(yè)浙江有限公司的綜合事務副總監(jiān)王漸炯對政府的舉措表示歡迎，同時認為，這次改革肯定會對中國做創(chuàng)新藥物研發(fā)的企業(yè)是一個非常大的促進和幫助，也會促進現(xiàn)有以仿制藥為主的企業(yè)在產(chǎn)品質量方面有非常大的提升和飛躍。對于極個別對藥品質量意識不是很強的企業(yè)，他希望，能通過這樣的政策，將這些“害群之馬”清除出局。

　　未來，高質量的國產(chǎn)仿制藥也勢必會對外企在中國的市場造成沖擊。藥明康德新藥開發(fā)有限公司的高級副總裁牟驊認為，將來，隨著國產(chǎn)仿制藥質量的提高，進口原研藥和進口仿制藥不會像現(xiàn)在這樣在國內市場獨霸天下。同時，還可以促進和帶動中國的國產(chǎn)仿制藥走出國門?！爸袊欠轮扑幧a(chǎn)和消費大國，將來有一天也會成為世界仿制藥出口大國，現(xiàn)在僅僅是拉開了一個序幕。”

　　堅持高標準，仿制藥也有前途

　　盡管中國仿制藥表面上看似乎是哀鴻遍野，但在一些外企看來，中國市場很大，仍有企業(yè)認為，只要堅持高質量標準，仿制藥也會有前途。11月30日，衛(wèi)材株式會社就宣布，斥資5億元收購遼寧天醫(yī)生物制藥股份有限公司，明確表示，在拓展新藥業(yè)務的同時，也將進軍中國仿制藥市場。

　　胡穎廉為未來的中國醫(yī)藥市場畫了一張“藍圖”：在一個理想的醫(yī)藥市場中，大型跨國制藥巨頭主要靠創(chuàng)新專利藥參與競爭，小型企業(yè)主要依靠特色產(chǎn)品如銷量不大、但市場必需的孤兒藥賺錢，而更多企業(yè)在上市許可持有人制度的政策紅利下會成為仿制藥生產(chǎn)者，或是被委托生產(chǎn)或是自有品牌?，F(xiàn)有多小散亂的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局將根本性轉變。

來源：新京報

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