肝病專家談丙肝的抗病毒治療

　　肝炎是全球面臨的主要疾病之一。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2017年全球肝炎報(bào)告》顯示，全球約有3.25億人感染慢性乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒(HCV)。如果這些感染者得不到治療，其中多數(shù)人將罹患慢性肝病，甚至是致命的肝硬化和肝癌。由于兒童乙肝疫苗接種覆蓋率的上升，乙肝新發(fā)感染數(shù)已呈下降趨勢。相對于乙肝，丙肝目前尚無有效的疫苗進(jìn)行預(yù)防，但丙肝卻可以通過合理用藥治愈。

　　療法 干擾素+利巴韋林是主力

　　《丙型肝炎防治指南》（2015年更新版）指出，抗病毒治療的目標(biāo)是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕相關(guān)肝損害，阻止進(jìn)展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的長期生存率，提高患者生活質(zhì)量。所有HCV RNA陽性患者，只要有治療意愿，無治療禁忌證，均應(yīng)接受抗病毒治療。PR方案(聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療方案)是我國現(xiàn)階段HCV現(xiàn)癥感染者抗病毒治療的主要方法，可應(yīng)用于所有基因型HCV感染同時(shí)無治療禁忌證的患者。

　　中國工程院院士、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部莊輝教授近期接受記者采訪時(shí)介紹說，在我國，丙肝治療起初只有普通干擾素，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率是比較低的，后來加了利巴韋林，療效有所提高。再后來，長效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，使患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率得到進(jìn)一步提高。2004年的《丙型肝炎防治指南》指出，長效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療基因1型的丙肝療程為48周，治療基因2型、3型的時(shí)間是24周。后來國家“十一五”、“十二五”重大傳染病專項(xiàng)設(shè)立，北京大學(xué)肝病研究所所長魏來教授牽頭丙肝的優(yōu)化治療研究，并通過研究發(fā)現(xiàn)中國的丙肝患者接受長效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的效果較好，有效率可以達(dá)到70%~80%。

　　但莊輝指出，長效干擾素聯(lián)合利巴韋林這種療法也有很多缺點(diǎn)：第一，部分患者不能用干擾素，比如說有精神性疾病、血液疾病、失代償丙肝肝硬化者都不能使用；第二，副作用太大，很多患者因發(fā)生嚴(yán)重副作用，不得不終止治療；第三，部分患者的治療沒有效果。由于以上這些原因，我國整體丙肝治療效果不是很理想。另外，價(jià)格貴也是這個(gè)療法的一個(gè)不足之處。

　　北京天壇醫(yī)院藥劑科主任趙志剛教授介紹說，干擾素本身不是直接抗病毒藥物，它是通過提升人們自身免疫功能來殺死病毒。干擾素在用于治療其他疾病的時(shí)候可能用量不會(huì)這么大，所以副作用不明顯；但是治療丙肝用藥時(shí)間比較長，長期累積的話，干擾素的副作用比治療其他疾病大一些。而且，干擾素需要通過注射給藥，注射本身就會(huì)引起一些副作用，比如注射部位的反應(yīng)；而且療程較長，會(huì)有一定的時(shí)間成本。利巴韋林是直接抗病毒藥，一般用于治療其他病毒性疾病時(shí)，不會(huì)服用那么長時(shí)間。而用于治療丙肝時(shí)，劑量比較大，時(shí)間比較長，副作用也較大。這些因素都影響了患者的依從性，使得丙肝的治愈率不高。

　　2004年的《丙型肝炎防治指南》提示，所有患者在治療過程中每6個(gè)月、治療結(jié)束后每3～6個(gè)月檢測甲狀腺功能，如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應(yīng)每月檢查甲狀腺功能。對于老年患者，治療前應(yīng)做心電圖檢查和心功能判斷。應(yīng)定期評估患者的精神狀態(tài)，尤其是對有明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)停藥并密切防護(hù)。

　　新銳 DAA藥物露鋒芒

　　DAA藥物是直接殺死病毒的抗丙肝病毒口服藥，《丙型肝炎防治指南》（2015年更新版）推薦：以DAA為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括DAA聯(lián)合PR方案、DAA聯(lián)合利巴韋林以及不同DAA聯(lián)合或復(fù)合制劑，三種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者。今年4月，國家食品藥品監(jiān)管總局批準(zhǔn)了我國首個(gè)口服直接抗丙肝病毒聯(lián)合治療方案——鹽酸達(dá)拉他韋片和阿舒瑞韋軟膠囊，用于治療成人基因1b型慢性丙型肝炎（非肝硬化和代償性肝硬化）；同時(shí)，鹽酸達(dá)拉他韋片還被批準(zhǔn)與其他藥物聯(lián)合，用于治療成人慢性丙型肝炎病毒感染。

　　2015年我國還沒有批準(zhǔn)DAA藥物，為什么指南中會(huì)有所推薦呢？魏來教授介紹說，2015年更新指南時(shí)，依據(jù)的是國際上通用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)原則。第一，DAA藥物雖然在中國沒有上市，但是這是一個(gè)革命性的治療方法，所以有些患者希望得到這樣的治療。第二，有些患者用干擾素治療失敗，有的疾病發(fā)展容易發(fā)生肝硬化，這樣的患者迫切需要治療。當(dāng)時(shí)在周邊的一些國家和地區(qū)已經(jīng)可以購買到DAA藥物，這種情況下需要給醫(yī)生一個(gè)指導(dǎo)原則。

　　魏來指出，DAA口服方案跟原來的PR方案相比有幾個(gè)不同的特點(diǎn)：第一，不用打針，改為口服；第二，療效更高，更有效率；第三，副作用少，當(dāng)然安全性還是要監(jiān)測的；第四，適用的人群更廣，因?yàn)樵瓉韺Ω蓴_素不耐受的、肝硬化的，合并腎臟疾病的，甚至在接受透析治療的那些以前不適合用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的患者，現(xiàn)在都可以用DAA藥物來治療了；第五，療程更短。

　　結(jié)果 關(guān)鍵還看依從性

　　魏來還指出，以下情況在用DAA藥物治療時(shí)要謹(jǐn)慎：第一是兒童，因?yàn)檫@些藥物在兒童中沒有經(jīng)過臨床研究，國外雖偶爾有研究，也是用在12歲以上人群的，而且只有一個(gè)藥物做過研究，別的藥物都沒有做過研究，所以如果是兒童丙肝患者的話，用這個(gè)藥是不合適的；第二是對有嚴(yán)重腎功能衰竭的患者，要根據(jù)病情謹(jǐn)慎選擇藥物；第三是孕婦和哺乳期婦女，在這個(gè)人群中也還沒有相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

　　莊輝補(bǔ)充說，在使用DAA藥物時(shí)要注意該類藥與其他藥物的相互作用，比如患者同時(shí)服用控制血壓和血糖的藥物時(shí)，要注意DAA類藥物與這些藥物可能會(huì)產(chǎn)生的相互作用。

　　趙志剛介紹說，DAA藥物都是針對具體基因型治療的，不同的藥物針對不同基因型的效果是不一樣的?，F(xiàn)在丙肝治療的一個(gè)很重要的原則就是，在治療之前一定要檢測基因分型，根據(jù)分型來選擇最適合的藥物。

　　上述專家都認(rèn)為，無論用哪一種方案治療，依從性都是相當(dāng)重要的。相關(guān)指南指出，丙肝患者的治療依從性是影響療效的一個(gè)重要因素。醫(yī)生應(yīng)在治療開始前向患者詳細(xì)解釋丙肝的自然病程，并說明抗病毒治療的必要性、現(xiàn)有抗病毒治療的療程、療效及所需的費(fèi)用等。還應(yīng)向患者詳細(xì)介紹藥物的不良反應(yīng)及其預(yù)防和減輕的方法，以及定期到醫(yī)院檢查的重要性，并多給患者關(guān)心、安慰和鼓勵(lì)，以取得患者的積極配合，從而提高療效。

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