高效原料藥驅(qū)動制造工藝變革

　　在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，最近幾年廣受關(guān)注的是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），該類藥物包括小分子、細(xì)胞毒性有效載荷物以及抗體連接肽，這些藥物的設(shè)計(jì)都提供了有效的載荷物靶向作用于癌細(xì)胞，同時(shí)減少對正常細(xì)胞損害的可能性。

　　由于抗體藥物偶聯(lián)物能夠?qū)Ω咝г纤幇邢蜻f送至特定腫瘤細(xì)胞（或其它有問題的細(xì)胞），因此引起了制藥行業(yè)極大的興趣，引致抗體藥物偶聯(lián)物的開發(fā)數(shù)量呈現(xiàn)快速增長，并成為高效原料藥市場增長的主要驅(qū)動力。越來越多的抗體藥物偶聯(lián)物和高效原料藥的出現(xiàn)，對多用途大型制造設(shè)備交叉污染的預(yù)防，以及保持較大規(guī)模純化帶來了挑戰(zhàn)。

　　單次使用系統(tǒng)升溫

　　迄今為止，大多數(shù)高效原料藥（HPAPIs）的開發(fā)都是用于治療癌癥，如細(xì)胞毒素和細(xì)胞生長抑制劑，尤其是酪氨酸激酶抑制劑及其衍生物所占比例很大。然而，部分藥物如激素、麻醉劑和類維生素A等原料藥，亦屬于高效原料藥。此外，雖然高效原料藥一般都認(rèn)為是小分子藥物，但包括印度海特羅制藥（Hetero）法規(guī)事務(wù)經(jīng)理SrinivasAchanta在內(nèi)的業(yè)內(nèi)人士都認(rèn)為：8小時(shí)以內(nèi)，職業(yè)接觸限值（OEL）不超過10μg/m3的許多生物制品原料藥職業(yè)接觸限值指勞動者在職業(yè)活動過程中長期反復(fù)接觸，對絕大多數(shù)接觸者的健康不引起有害作用的容許接觸水平，是職業(yè)性有害因素的接觸限制量值，根據(jù)一般的指導(dǎo)原則分類，也應(yīng)歸屬于高效原料藥。

　　諾華賽Novasep是法國一家致力于生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)下游分離純化工藝解決方案的公司，該公司技術(shù)業(yè)務(wù)開發(fā)經(jīng)理JeffMarcoux表示，單次性使用的制造技術(shù)在小規(guī)模高效原料藥產(chǎn)品，如抗體藥物偶聯(lián)物的應(yīng)用正在升溫。

　　另一種重要趨勢是，便攜式專用設(shè)備正在得到廣泛的接受，包括適用于小規(guī)模高效原料藥產(chǎn)品（如抗體藥物偶聯(lián)物的有效載荷物）生產(chǎn)的單次性使用的和永久系統(tǒng)，職業(yè)接觸限值甚至比8小時(shí)10μg/m3低。另外，采用單次性使用的設(shè)備和技術(shù)能起到控制交叉污染以及作為基于風(fēng)險(xiǎn)方法的最大允許殘留量MACO。

　　所有的高效原料藥制造的必須條件，不僅需要防止操作者接觸到化合物，還應(yīng)該防止污染和先前生產(chǎn)或同時(shí)正在生產(chǎn)的不同產(chǎn)品不慎遺留下的殘量。雖然現(xiàn)代高效原料藥設(shè)施可以滿足今天的要求，但仍然需要不斷提高這些技術(shù)，進(jìn)而向前發(fā)展。

　　為了達(dá)到這個(gè)目的，制造商同樣需要關(guān)注生產(chǎn)和處理方法，包括一次性使用的系統(tǒng)和/或新的技術(shù)，為防止原料藥的交叉污染提供保護(hù)。這樣的保護(hù)系統(tǒng)必須著眼于清潔和去除方法。而且隨著作為多用途產(chǎn)品設(shè)施的出現(xiàn)，造成高效原料藥污染風(fēng)險(xiǎn)也會越大，此時(shí)新技術(shù)的發(fā)展顯得越來越重要，在世界各地越來越多被應(yīng)用到實(shí)踐中，以滿足對這些產(chǎn)品不斷增長的需求。

　　純化的挑戰(zhàn)

　　抗體藥物偶聯(lián)物的有效載荷物含有復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)小分子。因此，這些分子的純化從安全、健康和環(huán)保，以及工藝方面的角度來看，是具有很大的挑戰(zhàn)性。JeffMarcoux表示："用于抗體藥物偶聯(lián)物有效載荷物的合成化學(xué)方法制得雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)常常與所需高效原料藥密切相關(guān)。因此，傳統(tǒng)的純化工藝，如結(jié)晶或低壓硅膠柱層析，往往存在缺陷或?qū)е虏豢山邮艿膿p失發(fā)生。"諾華賽已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，高效液相色譜法（HPLC）純化技術(shù)特別適于這一類化合物，確保操作條件下強(qiáng)大的、放大的和可重復(fù)的純化。

　　JeffMarcoux還指出，由于在抗體藥物偶聯(lián)物制備過程中，有效載荷物與抗體偶聯(lián)后雜質(zhì)的跟蹤是一個(gè)挑戰(zhàn)，大部分的抗體藥物偶聯(lián)物純度控制發(fā)生在有效載荷物階段。即在這個(gè)階段制造工藝中的偶聯(lián)和非偶聯(lián)雜質(zhì)的控制。保持大規(guī)模的純化步驟，如色譜法，也具有挑戰(zhàn)性，而且非常重要。因此，實(shí)施適當(dāng)?shù)脑O(shè)施和設(shè)備控制，以確保這些操作可以得到妥善處理。

　　適當(dāng)?shù)墓に囋O(shè)計(jì)過程

　　實(shí)際上，適當(dāng)?shù)墓に囋O(shè)計(jì)對整個(gè)高效原料藥生產(chǎn)操作過程是至關(guān)重要的。大多數(shù)高效原料藥和抗體藥物偶聯(lián)物的有效載荷物在臨床和商業(yè)上的需求只是小量，一些達(dá)到GMP規(guī)范的高效原料藥和有效載荷物的生產(chǎn)甚至是克級別的，因此，對制造設(shè)備極具挑戰(zhàn)性。

　　利用靈活和小型設(shè)備，包括玻璃設(shè)備，進(jìn)行限制/控制始終是個(gè)挑戰(zhàn)，這要求研發(fā)者為每項(xiàng)工藝和每個(gè)單元量身定制操作方法。適當(dāng)?shù)墓に囋O(shè)計(jì)開發(fā)也是必要的，以確保該工藝適合設(shè)備和后期放大規(guī)模生產(chǎn)的能力。不論是高效原料藥，還是非高效原料藥，制造工藝都必須面對按比例放大的技術(shù)問題。目前面臨的最大的問題是，確保適當(dāng)?shù)墓に嚳刂拼胧_保能夠進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)，以及在開發(fā)過程中可實(shí)施任何限制。

　　高效原料藥生產(chǎn)還有一項(xiàng)更大的挑戰(zhàn)是粉末和固體的處理，當(dāng)規(guī)模為幾千克時(shí)處理起來相對簡單，但如果規(guī)模較大時(shí)就難以處理了。另外，必須實(shí)現(xiàn)適當(dāng)?shù)那鍧嵎椒ǎ诙嘤猛驹O(shè)備中以達(dá)到所需的限制殘留量。此時(shí)，提供非常低的檢測限的分析方法是很有必要的，這可以確保達(dá)到所要求的殘留量。此外，由于新分類的原料藥往往缺乏數(shù)據(jù)，所以一定要仔細(xì)地通過適當(dāng)?shù)墓に囋O(shè)計(jì)和控制進(jìn)行管理。

來源：中國銀河證券網(wǎng)

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