中國藥企夾縫求生 抗體藥物崛起任重道遠(yuǎn)

　　抗體藥物是近年來備受關(guān)注的一類生物技術(shù)藥物，具有巨大的經(jīng)濟價值和社會價值，在腫瘤、自身免疫病、心血管疾病以及感染性疾病的診治方面都取得了不錯的效果。2012年全球銷售額前10名的藥物中，抗體藥物占據(jù)半壁江山，且市場銷售額增長勢頭不減。

　　世界各國紛紛投入巨資開發(fā)這座“金礦”，全球醫(yī)藥巨頭，例如羅氏、雅培、輝瑞等更是不惜重金開發(fā)抗體藥物。目前，國外大公司在抗體藥物市場上占據(jù)壟斷性地位，擁有絕對的技術(shù)優(yōu)勢，并且通過精心的專利布局，形成專利壁壘、限制競爭對手，為新企業(yè)進(jìn)入行業(yè)制造障礙。
　　

　　相比較而言，我國在抗體藥物領(lǐng)域的創(chuàng)新能力相對薄弱，自主研發(fā)的品種少，真正能通過臨床試驗并應(yīng)用在臨床的抗體藥物同歐美等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)相比仍存在較大差距。由于消費潛力巨大，中國市場是制藥企業(yè)重點爭奪的市場之一。在本文中，筆者對抗體藥物領(lǐng)域中國專利申請情況進(jìn)行統(tǒng)計，并作簡要分析。所統(tǒng)計專利申請的公開日截至2013年4月10日，相關(guān)專利信息均來自國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)。
　　

　　國外專利申請數(shù)量占優(yōu)
　　

　　1985年至2013年，抗體藥物領(lǐng)域的中國專利申請共有9202件，其中國內(nèi)申請人共提交了3593件專利申請，占中國專利申請總量的39.05%；國外來華專利申請5609件，占中國專利申請總量的60.95%。國內(nèi)專利申請獲得授權(quán)的為1195件，其中989件處于有效狀態(tài)；國外來華專利申請獲得授權(quán)的為1360件，其中1078件處于有效狀態(tài)。

　　
　　1993年至2012年，抗體藥物領(lǐng)域的中國專利申請總量呈上升趨勢，國內(nèi)專利申請和國外來華專利申請的申請量逐年遞增。國內(nèi)專利申請在1998年以前的年申請量均小于50件，1999年達(dá)到104件，之后保持穩(wěn)步增長態(tài)勢，2010年的專利申請量高達(dá)412件。而國外來華專利申請在1995年已經(jīng)突破了100件。在專利授權(quán)量方面，2007年以前的中國專利授權(quán)量整體上逐年上升，且國外來華專利申請的歷年授權(quán)量均高于國內(nèi)專利申請的授權(quán)量。從上文不難看出，我國在抗體藥物領(lǐng)域的研究起步較晚，整體水平與發(fā)達(dá)國家存在較大差距；國內(nèi)申請人在專利申請方面經(jīng)驗不足，專利申請文件撰寫質(zhì)量較低，甚至在提交專利申請之前已經(jīng)將相關(guān)內(nèi)容公開發(fā)表，導(dǎo)致某些有授權(quán)前景的專利申請被駁回，這都是造成國內(nèi)專利申請授權(quán)量偏低的原因。
　　

　　我國專利法規(guī)定發(fā)明專利保護(hù)期限為20年，因此1993年后提交的專利申請仍處在保護(hù)期內(nèi)。1993年以來，在抗體藥物領(lǐng)域，國外來華專利申請和國內(nèi)專利申請的有效率呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢，國外來華專利申請的有效率整體上高于國內(nèi)申請。

　　
　　從抗體藥物領(lǐng)域的國內(nèi)申請人和國外來華申請人的排名可以看出，在國內(nèi)申請人中，中國科學(xué)院、復(fù)旦大學(xué)、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、浙江大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院排名前五，排名前十位的國內(nèi)申請人中僅中信國健一家企業(yè)，排名第八，其余均為高?；蚩蒲袡C構(gòu)。與國內(nèi)申請人截然不同的是，排名前十的國外申請人均為專利實施與生產(chǎn)實踐的經(jīng)營主體——企業(yè)，如基因泰克、霍夫曼—拉羅切、諾華、先靈葆雅、惠氏等，它們均為著名的生物科技和制藥公司，其研發(fā)、應(yīng)用以及市場化能力均在國際市場上名列前茅。

　　
　　通過上述分析可以看出，國內(nèi)申請人的主力為高校和科研機構(gòu)，反映出我國在該領(lǐng)域科研成果的市場化程度亟待提高。另外，國外企業(yè)的創(chuàng)新能力、專利保護(hù)能力以及對生物醫(yī)藥技術(shù)專利的產(chǎn)業(yè)化、市場化能力明顯強于國內(nèi)企業(yè)，比如羅氏在我國進(jìn)行了周密的專利布局，其對中國市場的重視程度很高，我國抗體藥物企業(yè)應(yīng)當(dāng)予以關(guān)注。
　　

　　主要領(lǐng)域?qū)＠季謬?yán)密

　　
　　由于各種疾病發(fā)病率、發(fā)病機理均存在差異，相應(yīng)的抗體藥物的研發(fā)情況也有不同，在專利方面則表現(xiàn)為申請數(shù)量的不同。通過對近年來抗體藥物專利申請在不同疾病類型中的分布情況進(jìn)行分析，能夠發(fā)現(xiàn)各申請人對于抗體藥物的研發(fā)熱點，甚至預(yù)測未來的研發(fā)方向，從而為相關(guān)企業(yè)以及科研機構(gòu)有針對性地制定研發(fā)策略提供參考。
　　

　　由于同一件抗體藥物專利申請可能涉及多種適應(yīng)癥，因此各適應(yīng)癥分支的專利申請量之和大于抗體藥物申請的總量。通過專利檢索可知，抗腫瘤的抗體藥物申請量最高，為4308件；抗感染以及治療免疫或過敏性疾病的抗體藥物專利申請分別以3427件和3206件居于第二、三位；位列第四位的是治療血液或細(xì)胞外液疾病的抗體藥物的專利申請，為2618件；位列第五位的是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的抗體藥物，其專利申請量較少，為473件。這反映出抗體藥物的研究重點與傳統(tǒng)化學(xué)藥物部分重疊，均集中于發(fā)病率逐年提高的病癥，所述病癥具有分子生物學(xué)研究深入、靶點明確、靶點可選擇性多的特點。

　　
　　對抗體藥物領(lǐng)域主要申請人的專利申請的適應(yīng)癥進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)申請針對的適應(yīng)癥種類繁多，但每種適應(yīng)癥的專利申請數(shù)量較少。出現(xiàn)這種情況的原因可能是由于國內(nèi)主要申請人以高校和科研機構(gòu)為主，其研發(fā)團(tuán)隊資金少、規(guī)模小，且各自為政，研發(fā)方向難以統(tǒng)一；我國企業(yè)尚未形成規(guī)模，市場導(dǎo)向不明確。反觀國外來華申請人則是以企業(yè)為主，其具有清晰的研發(fā)方向及專利布局，因此，國外企業(yè)抗體藥物的專利申請所涉及的適應(yīng)癥種類比較集中。
　　

　　國外來華主要申請人針對不同適應(yīng)癥的專利申請分布與抗體藥物領(lǐng)域中國專利申請的總體分布基本一致，上述5種適應(yīng)癥同樣是國外來華主要申請人的主要研究方向，其中抗腫瘤藥物的專利申請所占比例相對較高，血液或細(xì)胞外液疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病則相對較低。不同之處在于，國外來華主要申請人主要側(cè)重于針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的申請，而針對血液或細(xì)胞外液疾病的申請量則明顯偏低?？傊?，國外來華主要申請人一般都會針對各種主要適應(yīng)癥進(jìn)行比較全面的專利布局，其基于自身市場定位和研發(fā)能力的不同而對各種適應(yīng)癥的研發(fā)投入有所側(cè)重，這些都值得國內(nèi)申請人借鑒和學(xué)習(xí)。
　　

　　抗體藥物廣闊的市場前景、臨床應(yīng)用的特異性和有效性，以及我國在新藥創(chuàng)制重大專項及其他方面給予的政策傾斜和扶持，使得國內(nèi)多家科研院所和制藥公司紛紛加入抗體藥物研發(fā)的行列。經(jīng)過20多年的探索，我國在新型結(jié)構(gòu)抗體的開發(fā)、抗體藥物的規(guī)?；苽浼夹g(shù)和抗體藥物創(chuàng)新等方面均取得了重大突破，某些抗體藥物產(chǎn)品擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，然而，我國在原始創(chuàng)新方面相對薄弱，自主研發(fā)的品種少，真正能通過臨床檢驗并應(yīng)用在臨床的抗體藥物同歐美等發(fā)達(dá)國家和地區(qū)相比仍存在較大差距。在未來抗體藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展機遇與挑戰(zhàn)并存的情況下，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)要想趕超國際醫(yī)藥巨頭，仍然任重道遠(yuǎn)。

　　中國抗體藥如何抵御專利戰(zhàn)？

　　
　　全國每6分鐘就有1人被確診為癌癥，每天有8550人成為癌癥患者，每7至8個人中就有1人死于癌癥……看過這組數(shù)據(jù)，你是不是也會覺得膽戰(zhàn)心驚？

　　
　　然而，在抗腫瘤效果比較有效的抗體藥物的研發(fā)方面，我國企業(yè)并不占優(yōu)勢。記者在采訪中了解到，

　　
　　由于研發(fā)起步較晚、基礎(chǔ)薄弱，我國抗體藥物研發(fā)企業(yè)存在創(chuàng)新能力不足、大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)相對落后、制劑水平有待提高等問題。雖然還沒有企業(yè)或研發(fā)機構(gòu)在抗體藥物技術(shù)研發(fā)方面形成壟斷，但是對于一些核心關(guān)鍵技術(shù)，國外醫(yī)藥巨頭早已布下了嚴(yán)密的專利網(wǎng)，我國企業(yè)提交的專利申請數(shù)量較少，絕大多數(shù)在臨床研究或已經(jīng)上市的抗體藥物品種是仿制品或仿制改進(jìn)品，在進(jìn)入國際市場時，仍然存在潛在專利侵權(quán)風(fēng)險。

　　
　　面對激烈的競爭和國際醫(yī)藥巨頭嚴(yán)密的攻防，我國醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)如何應(yīng)對？如何才能在四起的“烽煙”中謀得一席之地，并打造出中國抗體藥物領(lǐng)域的超級“巨無霸”？業(yè)內(nèi)專家建言，在研發(fā)策略方面，持續(xù)的資金投入必不可少，同時應(yīng)利用相對成熟的抗體篩選技術(shù)針對已知靶點進(jìn)行新型抗體篩選，并提交專利申請以加強“專利圈地”。在預(yù)防和應(yīng)對專利訴訟方面，國內(nèi)企業(yè)應(yīng)攻防結(jié)合，積極提交專利申請，并不斷增強應(yīng)訴能力。
　　

　　國內(nèi)藥企夾縫求生
　　

　　隨著生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，生物醫(yī)藥正成為潛力無限的朝陽產(chǎn)業(yè)，而抗體藥物則是其中發(fā)展最快的領(lǐng)域之一。由于可以用來治療惡性腫瘤、感染、免疫或過敏性疾病、血液或細(xì)胞外液疾病等重大病癥，抗體藥物受到了世界各國的關(guān)注，技術(shù)發(fā)展非常迅速，專利申請量也快速增長。
　　

　　但這些專利申請卻主要集中于美國、日本等發(fā)達(dá)國家。國家知識產(chǎn)權(quán)局于2013年發(fā)布了《抗體藥物產(chǎn)業(yè)專利分析報告》（下稱《報告》）。該《報告》由國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局審查業(yè)務(wù)管理部組織，國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局醫(yī)藥生物發(fā)明審查部和專利審查協(xié)作北京中心醫(yī)藥生物發(fā)明審查部（下稱北京中心醫(yī)藥部）負(fù)責(zé)實施。該課題組副組長、北京中心醫(yī)藥部主任馬秋娟告訴中國知識產(chǎn)權(quán)報記者，截至2013年7月5日，全球涉及抗體藥物技術(shù)的專利申請共計6.6295萬項，其中美國的專利申請為3.9536萬項，占全球?qū)＠暾埧偭康囊话脒€多，遙遙領(lǐng)先于其它國家；其次是日本和歐洲，分別為8663項和4043項；中國排名第四，為3846項，與美國、日本等國家相比差距較大。而在抗體藥物領(lǐng)域的中國專利申請中，國外來華申請約占60%，國內(nèi)申請僅占40%。

　　
　　在抗體藥物研制的關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域，我國企業(yè)也不具有優(yōu)勢。以單克隆抗體藥物為例，靶標(biāo)篩選是單克隆抗體藥物研制的關(guān)鍵技術(shù)之一。目前，抗體藥物研發(fā)的熱點靶標(biāo)主要有CD20、EGFR、Her2和VEGF等，但這些靶標(biāo)的國外來華專利申請所占的比例均超過國內(nèi)申請，其中用于治療惡性腫瘤等疾病的CD20抗體的國外來華申請占國內(nèi)該領(lǐng)域?qū)＠暾埖谋壤歉哌_(dá)80%，其余來華申請的比例也都超過了60%。

　　
　　據(jù)悉，由于有價值的抗原靶點幾乎已經(jīng)被國外知名企業(yè)瓜分完畢，而篩選新的靶點又需要較大的資金投入和完成大量的實驗，且掌握核心技術(shù)的公司還依靠外圍專利進(jìn)一步“跑馬圈地”，在這種情況下，國內(nèi)抗體藥物產(chǎn)業(yè)要想形成一定規(guī)?？梢哉f是困難重重，大多數(shù)國內(nèi)相關(guān)企業(yè)只能在夾縫中求生。
　　

　　“國外藥企在抗體藥物熱點技術(shù)領(lǐng)域的專利布局更為成熟，也更為龐大，國內(nèi)企業(yè)的專利申請空間被明顯壓縮。在我國提交專利申請名列前茅的都是國際知名醫(yī)藥企業(yè)，這些專利申請對我國企業(yè)相關(guān)產(chǎn)品的影響不容小覷?！瘪R秋娟表示。

　　
　　國際巨頭攻防嚴(yán)密

　　
　　由于生物醫(yī)藥行業(yè)具有高風(fēng)險、高投入、高收益的特點，一項好的創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市可能需要數(shù)十億美元。在國際競爭日益激烈的背景下，專利無疑是最有效的保護(hù)研發(fā)成果的方式，而專利戰(zhàn)則是爭奪市場、遏制競爭對手的有力武器。
　　

　　“目前，國際醫(yī)藥巨頭都身懷‘絕招’，采取各種策略和手段將專利訴訟發(fā)展為商業(yè)競爭的重要武器?！瘪R秋娟告訴中國知識產(chǎn)權(quán)報記者，跨國巨頭比較常用的“絕招”有3種，一是重視專利申請策略，進(jìn)行組合專利申請；二是在對方專利權(quán)即將到期時提前進(jìn)行藥物臨床試驗和申報注冊以搶占先機；三是以專利侵權(quán)訴訟為幌子，打擊對手并獨占市場。不僅如此，在國際市場投資時，跨國巨頭非常擅長結(jié)合專利部署，熟悉并靈活運用多種專利防御和專利攻擊技巧，以獲得盡可能多的市場份額和經(jīng)濟收益。

　　
　　作為“后來者”、處于跟隨階段的我國醫(yī)藥企業(yè)，也深切感覺到了國外醫(yī)藥巨頭的專利包圍圈透出的越來越重的“殺氣”?！皣忉t(yī)藥巨頭已熟稔專利制度，抗體藥物專利申請已由單個專利逐步發(fā)展為組合專利，抗體藥專利申請除了靶點、序列、生產(chǎn)工藝、用途、聯(lián)合用藥外，化學(xué)制藥領(lǐng)域的晶型、蛋白質(zhì)領(lǐng)域通用的制劑及純化工藝等都被跨國企業(yè)列入抗體藥物的專利保護(hù)范圍，專利申請細(xì)致到無孔不入。而這些專利組合，可能將競爭對手的一系列產(chǎn)品阻擋在市場之外，造成市場壟斷?！鄙虾Ｖ行艊∷帢I(yè)股份有限公司（下稱中信國?。┲R產(chǎn)權(quán)總監(jiān)李彩輝在接受中國知識產(chǎn)權(quán)報記者采訪時表示。
　　

　　中信國健是我國抗體藥專利申請量排名前十的申請人中的唯一一家企業(yè)，目前已提交了100多件專利申請?！拔覀円延幸庾R地針對抗體藥研發(fā)熱點和預(yù)期的產(chǎn)品方向進(jìn)行了專利儲備，并且也在密切關(guān)注國外競爭對手的專利動向，盡可能地采取一些應(yīng)對措施，例如通過提出專利無效宣告請求和第三人意見介入專利申請的審查，但仍然感覺力量薄弱?！崩畈瘦x表示。
　　

　　現(xiàn)實也許還要更加嚴(yán)峻。我國企業(yè)針對抗體藥物的研發(fā)起步晚，企業(yè)規(guī)?？傮w較小，國際競爭力弱，不少處于發(fā)展初期的中小企業(yè)發(fā)展艱難。因此，如何在全球化的進(jìn)程中避開競爭對手的專利“狙擊”，合理有效地構(gòu)建自己的專利防御體系，成為我國藥企面臨的重要問題。
　　

　　加強“武裝”合縱連橫

　　面對抗體藥物領(lǐng)域“西強我弱”的態(tài)勢，我國醫(yī)藥企業(yè)如何才能在國際競爭中謀得自己的一席之地？
　　

　　“一方面，國家相關(guān)職能部門需要加大對于重大新藥創(chuàng)制項目的政策支持，為抗體藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供保障，另一方面，國內(nèi)企業(yè)自身需要加強研發(fā)與投入，進(jìn)而逐步構(gòu)建自己的專利保護(hù)網(wǎng)。”馬秋娟介紹，在研發(fā)方面，國內(nèi)企業(yè)目前采取的主要是跟隨和模仿策略，雖然有風(fēng)險，但仍然大有可為。在研發(fā)戰(zhàn)略方面，持續(xù)的研發(fā)投入必不可少。鑒于國內(nèi)研發(fā)狀況以及與國際知名藥企的差距，建議國內(nèi)企業(yè)集中優(yōu)勢資源，以中下游產(chǎn)品為研發(fā)重點，例如對現(xiàn)有專利抗體藥物或已過專利保護(hù)期的抗體藥物進(jìn)行下游研發(fā)等。而對于尋找新藥靶點等基礎(chǔ)性研究，則應(yīng)慎重，應(yīng)在研發(fā)前充分了解國內(nèi)研發(fā)和專利現(xiàn)狀。

　　
　　在企業(yè)自身加強研發(fā)的同時，合縱連橫也非常重要?！坝捎谀壳拔覈咝：涂蒲性核诳贵w藥物領(lǐng)域提交的專利申請較多，企業(yè)在實際生產(chǎn)階段有優(yōu)勢，而大規(guī)模生產(chǎn)及制劑生產(chǎn)正是影響我國抗體藥物產(chǎn)業(yè)進(jìn)一步發(fā)展的瓶頸，因此，若能加強產(chǎn)學(xué)研結(jié)合，由相關(guān)企業(yè)、科研院所共同參與構(gòu)建產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟，發(fā)揮各自的人才優(yōu)勢，實現(xiàn)部分資源共享，將有助于國內(nèi)抗體藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展?！崩畈瘦x表示。
　　

　　另一個不可回避的現(xiàn)實是，雖然我國抗體藥物研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程仍然處于初級發(fā)展階段，擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗體藥物不多，但隨著我國制藥行業(yè)的不斷發(fā)展，與跨國巨頭競爭、應(yīng)對專利訴訟將是國內(nèi)藥企必須要面對的問題?！罢J(rèn)真研究抗體藥領(lǐng)域典型訴訟案例，學(xué)習(xí)跨國巨頭應(yīng)對專利訴訟的經(jīng)驗，提高專利制度應(yīng)用能力，同時改進(jìn)專利申請策略，促進(jìn)專利實施，提升專利應(yīng)訴能力，都是國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)需要加強的必修課?！瘪R秋娟表示。

來源：醫(yī)藥網(wǎng)

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