創(chuàng)新藥研發(fā) 錨定高質(zhì)量目標--2022年國產(chǎn)獲批上市新藥亮點掃描

　　近年來，國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展，但也應(yīng)注意到，我國創(chuàng)新藥開發(fā)仍處于初期探索階段，創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)尚未成熟，在不斷取得突破和創(chuàng)新成果的同時也有諸多瓶頸待除。例如，基礎(chǔ)研究薄弱，臨床轉(zhuǎn)化機制不健全；靶點和適應(yīng)癥選擇較為集中，研發(fā)同質(zhì)化嚴重。

　　為提高創(chuàng)新藥的質(zhì)量和標準，2021年11月CDE發(fā)布《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，明確了以臨床價值為導(dǎo)向的創(chuàng)新藥開發(fā)方向，新藥研發(fā)應(yīng)該以為患者提供更優(yōu)（更有效、更安全或更便利等）的治療選擇作為最高目標；2022年11月，CDE發(fā)布《新藥獲益-風(fēng)險評估技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，提出藥物的獲益-風(fēng)險評估是監(jiān)管決策中的關(guān)鍵過程，最終決定其是否被批準。這些政策的出臺將促進提升國內(nèi)創(chuàng)新藥領(lǐng)域整體質(zhì)量，優(yōu)化競爭格局，促使臨床價值相對較低的“Me-too”和“Me-worse”產(chǎn)品被迫出局，從而有利于具有原始創(chuàng)新能力、技術(shù)積累深厚、有潛力解決未滿足臨床需求的企業(yè)長期發(fā)展，引導(dǎo)國內(nèi)新藥研發(fā)朝著高質(zhì)量方向進發(fā)。

　　自藥品審評審批制度改革啟動以來，在政策引導(dǎo)、研發(fā)投入增加、技術(shù)進步、資本加持、人才回流等多重因素共同激勵下，我國創(chuàng)新藥行業(yè)迎來爆發(fā)式成長。在此期間，傳統(tǒng)藥企紛紛轉(zhuǎn)型，新興Biotech不斷壯大，國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)碩果累累。

　　轉(zhuǎn)型高水平創(chuàng)新　政策和技術(shù)引領(lǐng)新趨勢

　　2022年，濟民可信、石藥集團、科倫藥業(yè)、康方生物等企業(yè)達成了多筆海外授權(quán)重磅交易，我國創(chuàng)新藥研發(fā)實力已逐步得到國際認可

　　近幾年來，受新冠疫情、地緣政治、宏觀經(jīng)濟及行業(yè)自身發(fā)展周期等因素的影響，我國制藥企業(yè)、生物技術(shù)企業(yè)融資和生產(chǎn)經(jīng)營受到一定影響。但行業(yè)發(fā)展整體依然穩(wěn)步前行，這從近年來國內(nèi)藥品的海外授權(quán)（License-out）情況便可見一斑。從2012年以前每年僅個位數(shù)的創(chuàng)新藥License-out交數(shù)量，到2019年之后的快速發(fā)展，交易量實現(xiàn)突破性增長，交易金額不斷刷新記錄，涉及的藥物和技術(shù)類型也更加多元。

　　與此同時，從產(chǎn)品申報情況則可以觀察到，結(jié)構(gòu)性變化已然出現(xiàn)。

　　在新藥臨床試驗申請（IND）方面，筆者對國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）發(fā)布數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，2022年1月—11月，國產(chǎn)1類新藥申報臨床試驗受理號共計1213個。其中，占比最高的依然是化學(xué)藥，達到59.4%，生物制品占比37.7%，中藥僅占比2.9%。近年來，國產(chǎn)1類新藥IND數(shù)量快速攀升，但2022年1月—11月，三種藥物類型合計申請數(shù)量僅為上年的88.3%，這在一定程度上反映了國產(chǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)不再只關(guān)注數(shù)量，即研發(fā)管線由低水平重復(fù)性創(chuàng)新堆砌，轉(zhuǎn)而更加重視高質(zhì)量原創(chuàng)性探索。具體來看，預(yù)計2022年全年化學(xué)藥創(chuàng)新藥IND申請數(shù)量將同比下降，中藥和生物制品維持上漲趨勢，但增速明顯下滑。這得益于政策對中醫(yī)藥領(lǐng)域的大力支持，以及由于技術(shù)發(fā)展使得抗體類藥物和細胞基因療法等生物藥的開發(fā)和應(yīng)用更加成熟。

　　在新藥上市許可申請（NDA）方面，2022年1月—11月，國產(chǎn)1類新藥NDA受理號數(shù)量共計46個，其中化學(xué)藥占比45.7%，中藥和生物制品占比分別為21.7%和32.6%。2021年國產(chǎn)1類新藥上市申請數(shù)量與2020年大致相當(dāng)，預(yù)計2022年亦變化不大；但拆分來看，各類型藥物情況有所不同，2020年以來化藥創(chuàng)新藥上市申請數(shù)量呈小幅下降趨勢，生物制品預(yù)計保持穩(wěn)定，而中藥的增長勢頭延續(xù)，且2022年增速明顯提升。

　　產(chǎn)品批準方面，截至2022年11月獲批的十余款國產(chǎn)1類新藥，治療領(lǐng)域涉及腫瘤、傳染病，以及消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。

　　抗癌藥研發(fā)火熱　雙抗取得重大突破

　　2022年11月CDE發(fā)布《雙特異性抗體抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，強調(diào)雙抗的特點、優(yōu)勢和研發(fā)立題的合理性，并進一步明確了雙抗藥物臨床研發(fā)中需要特殊關(guān)注的問題，引導(dǎo)行業(yè)發(fā)展。

　　隨著人口結(jié)構(gòu)的變化、基礎(chǔ)研究的突破以及新技術(shù)的發(fā)展，腫瘤疾病臨床治療需求不斷增長，同時新的治療手段也不斷涌現(xiàn)?？拱┧幰恢笔墙陙砣蜃顭衢T的藥物研發(fā)領(lǐng)域。2012年至2021年，在我國首次申請IND的新藥中，抗癌藥占比已從18%攀升至38%。這十年期間，國內(nèi)所有獲批上市的創(chuàng)新藥中，抗癌藥所占份額超過17%，其中2021年達23%。2022年1月—11月獲批的國產(chǎn)1類新藥中，抗癌藥依然處于主導(dǎo)地位。

　　截至2022年11月，國內(nèi)上市的PD-1抗體藥物數(shù)量達到10款，新獲批的兩個單抗藥物均具有一定特色。復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗用于治療經(jīng)既往標準治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的成人晚期實體瘤，成為首款國產(chǎn)“不限癌種”的PD-1抑制劑。MSI-H常見于子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、胃癌等，部分患者缺乏有效治療，不過通常對PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑有較高的應(yīng)答率。樂普生物的普特利單抗采用抗體工程技術(shù)，在Fc區(qū)引入三重突變，提高FcRn的結(jié)合親和力，半衰期大幅延長，在保證臨床療效的同時有望提升患者的藥物依從性。

　　2022年獲批的免疫檢查點抑制劑類藥物除PD-1單抗外，還有一款是我國自主研發(fā)的全球首創(chuàng)PD-1/CTLA-4雙特異性抗體——康方生物的卡度尼利單抗，這也是全球首個獲批上市的腫瘤雙免疫檢查點抑制劑雙抗產(chǎn)品。對于一線含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌，目前無標準治療方案，臨床常用的化療方案療效有限且毒性明顯。卡度尼利單抗填補了全球腫瘤免疫治療雙抗產(chǎn)品的空白，也為晚期宮頸癌患者增加了新的治療選擇。

　　前列腺癌在全球男性惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率分別排在第二和第五位，國內(nèi)發(fā)病率較低，但近年來明顯上升；初診患者中有較高比例的轉(zhuǎn)移性患者，使得患者總體生存率較低。前列腺癌細胞的生長具有雄激素依賴性，作為一種新型雄激素受體（AR）抑制劑，恒瑞醫(yī)藥的瑞維魯胺在保持AR抑制高活性的同時顯著減少血腦屏障通透性，從而降低中樞神經(jīng)毒性，且具有更優(yōu)化的藥代動力學(xué)特征。據(jù)恒瑞醫(yī)藥發(fā)布的臨床研究結(jié)果，新型AR抑制劑或CYP-17抑制劑聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），能夠有效降低疾病進展或死亡風(fēng)險。

　　濾泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常見的類型之一，20%的FL患者在一線治療后兩年內(nèi)出現(xiàn)疾病進展，部分復(fù)發(fā)難治患者后線治療選擇較少。磷脂酰肌醇-3-激酶的δ亞型（PI3Kδ）在細胞增殖和存活中起著關(guān)鍵作用，是淋巴瘤治療的有效靶點。瓔黎藥業(yè)的林普利塞是PI3Kδ的選擇性抑制劑，通過抑制PI3Kδ蛋白的表達，降低AKT蛋白磷酸化水平，從而誘導(dǎo)細胞凋亡，抑制惡性B細胞和原發(fā)腫瘤細胞的增殖。

　　非小細胞肺癌占肺癌的80%以上，其中約70%為中央型。中晚期中央型肺癌患者常伴有嚴重氣道阻塞，手術(shù)和放化療難以緩解。紅日藥業(yè)的甲苯磺酰胺注射液是我國首次批準的經(jīng)纖維支氣管鏡腫瘤內(nèi)局部注射的化學(xué)消融藥物，也是首個適應(yīng)癥為減輕中央型非小細胞肺癌成人患者的重度氣道阻塞的藥物，填補了呼吸介入藥物治療的空白。該藥進入腫瘤細胞后通過促進溶酶體破裂、提高胞漿內(nèi)過氧化氫活性及抑制線粒體ATP合成酶活性，促進腫瘤細胞凝固性壞死。

　　其他疾病領(lǐng)域　蘊藏新藥開發(fā)良機

　　2022年，我國企業(yè)在糖尿病、抑郁癥、反流性食管炎治療，以及狂犬病預(yù)防等領(lǐng)域的新藥研發(fā)也取得豐碩成果。

　　抗癌藥領(lǐng)域雖然市場規(guī)模較大，但競爭也極為激烈，且抗癌藥研發(fā)成功率遠低于非腫瘤適應(yīng)癥的藥物研發(fā)成功率。在其他眾多疾病領(lǐng)域，也同樣存在大量未被滿足的臨床需求，國內(nèi)許多藥物研發(fā)企業(yè)避開擁擠的腫瘤疾病賽道，根據(jù)自身優(yōu)勢和市場格局獨辟蹊徑，致力于造福其他疾病患者。在其他疾病領(lǐng)域2022年獲批的國產(chǎn)1類新藥中，也不乏難能可貴的First-in-class產(chǎn)品。

　　全球范圍內(nèi)糖尿病發(fā)病率持續(xù)上升，且血糖大幅度波動還會導(dǎo)致心腦血管疾病、腎病、眼病、糖尿病足等一系列并發(fā)癥，極大影響患者生活質(zhì)量并造成沉重的疾病負擔(dān)。華領(lǐng)醫(yī)藥的多格列艾汀是針對2型糖尿病患者血糖傳感器失靈的根本病因而開發(fā)。據(jù)其發(fā)布的臨床研究結(jié)果，多格列艾汀作為葡萄糖激酶（GK）激活劑，作用于胰島、腸道內(nèi)分泌細胞以及肝臟等葡萄糖儲存與輸出器官中的葡萄糖激酶靶點，改善2型糖尿病患者血糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)；有望通過修復(fù)胰腺-腸道-肝臟受損的葡萄糖激酶功能，血糖依賴性地調(diào)節(jié)胰島素、GLP-1和胰高血糖素的分泌，從源頭上控制2型糖尿病的進展和并發(fā)癥的發(fā)生。

　　據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，全球約有3.8%的人口患有抑郁癥，中國抑郁癥患病率約為3.4%，且該病復(fù)發(fā)率較高。現(xiàn)有抗抑郁藥雖然總體有效，但治愈率較低，治療后仍有焦慮、認知損害、疲勞、快感缺失等殘留癥狀，還易引發(fā)性功能障礙、體重增加、情感遲鈍、嗜睡等不良反應(yīng)。綠葉制藥的鹽酸托魯?shù)匚睦ㄐ量赡芡ㄟ^抑制5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）的再攝取而增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT、NE效應(yīng)，為抑郁癥患者增加了新的治療選擇。

　　流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，國內(nèi)反流性食管炎患病率達6.4%，主要使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）等傳統(tǒng)抑酸類藥物治療。羅欣藥業(yè)的替戈拉生片是中國首款自主研發(fā)的鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB），通過與鉀離子競爭作用，可逆性與H+/K+-ATP酶結(jié)合，且能夠同時抑制其靜息與激活兩種狀態(tài)，從而持久抑制胃酸分泌。羅欣藥業(yè)稱，替戈拉生片在受試者中30分鐘即可迅速起效，明顯短于抑酸藥物通常的1.5~4個小時；此外，該藥品服用更方便，不受進食時間和代謝基因型影響，還能更有效控制夜間燒心、反流癥狀。

　　隨著我國養(yǎng)寵率的快速上升，狂犬病暴露人數(shù)持續(xù)增加；對于這一致死率接近100%的傳染病，主要通過暴露后預(yù)防降低發(fā)病率。華北制藥的奧木替韋單抗注射液與狂犬病疫苗聯(lián)用，補充疫苗主動免疫過程中的抗體空白，用于成人狂犬病毒暴露者的被動免疫。奧木替韋單抗含高效價的抗狂犬病毒單克隆抗體NM57，通過特異地中和狂犬病毒糖蛋白保守抗原位點I中的線性中和抗原表位，阻止狂犬病毒侵染組織細胞，發(fā)揮預(yù)防狂犬病的作用。

　　政策推動　中藥領(lǐng)域繼續(xù)收獲創(chuàng)新成果

　　近年來，黨中央、國務(wù)院高度重視中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。2022年3月出臺的《“十四五”中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)劃》明確了“十四五”時期中醫(yī)藥高質(zhì)量發(fā)展的舉措。在一系列利好政策推動下，中藥創(chuàng)新藥領(lǐng)域2022年繼續(xù)收獲多項成果。

　　珅諾基醫(yī)藥的淫羊藿素軟膠囊是我國自主研發(fā)的原創(chuàng)口服小分子免疫調(diào)節(jié)劑，核心成分是從淫羊藿中提取純化的有效單體化合物淫羊藿素。淫羊藿素通過直接結(jié)合MyD88/IKKα，抑制TLR-MyD88-IKK-NF-κB炎癥通路，從而減少TNF-α、IL-6等炎癥因子產(chǎn)生，下調(diào)IL6-JAK2-STAT3通路；通過直接結(jié)合IKKα，也抑制TNF-α對IKK-NF-κB信號通路的活化，進而抑制PD-L1表達和降低抑制型免疫細胞MDSC，活化IFN-γ陽性CD8+T細胞，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤作用。據(jù)珅諾基醫(yī)藥發(fā)布的臨床研究結(jié)果，淫羊藿素軟膠囊一線治療晚期肝細胞癌，可顯著延長受試者總生存獲益，顯著改善生活質(zhì)量，且安全性表現(xiàn)良好。

　　人福生物的廣金錢草總黃酮膠囊是從廣金錢草中分離得到總黃酮部位，并以該有效部位組方開發(fā)成現(xiàn)代中藥創(chuàng)新制劑。據(jù)該公司發(fā)布的臨床研究結(jié)果，廣金錢草總黃酮有利于抗炎、溶石排石、無痛排石、預(yù)防結(jié)石生成，可溶解0.5~1cm的結(jié)石，排石效果較顯著；與臨床使用較多的外科碎石取石法相比，可減少對身體的傷害；相對于傳統(tǒng)的煎煮類中藥，該藥具有起效快、療效確切和服用方便等優(yōu)勢。（作者：國新證券  劉杰）

　　轉(zhuǎn)自：中國醫(yī)藥報

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