赴美國(guó)申請(qǐng)認(rèn)證20年，那些關(guān)于天士力復(fù)方丹參滴丸的紅與黑

　　9月14日，李連達(dá)在科學(xué)網(wǎng)的個(gè)人博客上發(fā)表了名為《丹參滴丸III期臨床慘遭失敗，損失慘重，教訓(xùn)慘痛！》的文章。

　　文章稱，“臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，觀測(cè)指標(biāo)，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)等方面有缺欠，甚至弄虛作假，實(shí)驗(yàn)結(jié)果不準(zhǔn)確，不真實(shí)，不可信。常使有些藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)以失敗告終。”

　　李連達(dá)文章中所指三期臨床試驗(yàn)失敗的結(jié)論依據(jù)，來(lái)自于復(fù)方丹參滴丸三期臨床給藥后4周平板試驗(yàn)無(wú)效。

　　根據(jù)8月31日天士力公布的《復(fù)方丹參滴丸美國(guó)FDA新藥申報(bào)可行性會(huì)議情況的公告》（以下簡(jiǎn)稱《可行性會(huì)議公告》），復(fù)方丹參滴丸平板實(shí)驗(yàn)第四周的點(diǎn)對(duì)點(diǎn)比較結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)臨界顯著，臨床試驗(yàn)實(shí)際統(tǒng)計(jì)結(jié)果p值為0.06，未達(dá)到Ⅲ期臨床方案中規(guī)定的在第四周首要觀察終點(diǎn)時(shí)間統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的要求，即p<0.05。

　　美國(guó)FDA新藥申報(bào)需兩個(gè)臨床試驗(yàn)同時(shí)滿足p<0.05，由于第四周的統(tǒng)計(jì)結(jié)果未能達(dá)標(biāo)，F(xiàn)DA要求天士力再次驗(yàn)證六周統(tǒng)計(jì)顯著的臨床試驗(yàn)，用于滿足新藥申請(qǐng)。

　　《可行性會(huì)議公告》指出，第六周的臨床試驗(yàn)實(shí)際統(tǒng)計(jì)結(jié)果p值為0.02，且運(yùn)動(dòng)時(shí)間提高的趨勢(shì)和速率的臨床意義顯著。

　　天士力在澄清公告中指出，F(xiàn)DA肯定了T89-07-CAESA臨床試驗(yàn)價(jià)值，肯定了試驗(yàn)藥物的安全性、有效性、質(zhì)量可控性，完善試驗(yàn)和申報(bào)工作還在進(jìn)行中。公司在已完成的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，增補(bǔ)一個(gè)六周統(tǒng)計(jì)顯著的驗(yàn)證性試驗(yàn)，用于滿足美國(guó)FDA新藥申請(qǐng)的要求。

　　天士力還強(qiáng)調(diào)，李連達(dá)卻故意歪曲事實(shí)，聲稱“丹參滴丸三期臨床慘遭失敗”、“藥物無(wú)效”，這明顯屬于顛倒是非、惡意誹謗。

　　一位從事中藥研究的行業(yè)人士向澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者指出，天士力的兩次臨床試驗(yàn)一次有顯著意義，而一次未能達(dá)到要求。由于二期臨床試驗(yàn)第四周的點(diǎn)對(duì)點(diǎn)比較結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著（p<0.05），所以三期臨床方案設(shè)定了第四周為首要觀察終點(diǎn)時(shí)間。而未能達(dá)到要求的數(shù)據(jù)恰好又發(fā)生在第四周。

　　“但這不足以做出T89三期臨床失敗的結(jié)論。”上述行業(yè)人士表示，“FDA要求天士力增補(bǔ)六周的驗(yàn)證性試驗(yàn)。說(shuō)明FDA一定程度上肯定了天士力之前的試驗(yàn)結(jié)果。如果FDA認(rèn)為天士力前期的試驗(yàn)毫無(wú)價(jià)值，就不會(huì)、也沒(méi)有必要做出這樣的要求。”

　　一位中藥企業(yè)的負(fù)責(zé)人向澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，不能因?yàn)樘焓苛Φ囊淮卧囼?yàn)中的失敗，就出現(xiàn)大量抨擊中藥的聲音，希望外界對(duì)天士力20多年來(lái)投入的財(cái)力、人力、物力給予應(yīng)有的肯定。

　　上述負(fù)責(zé)人表示，F(xiàn)DA此前新藥評(píng)價(jià)體系更多地適用于化學(xué)藥，中藥參與FDA的新藥審批本身就存在很大難度，“譬如說(shuō)，他們會(huì)要求你一一說(shuō)明中成藥中每一個(gè)成分的作用機(jī)制和效果，像分析化學(xué)藥那樣拆解每一個(gè)成分，但事實(shí)上中藥的作用機(jī)制很復(fù)雜，尤其是復(fù)方中藥，很難將每一味藥獨(dú)立作用的情況做出說(shuō)明。中國(guó)的企業(yè)敢于拿中成藥去做申報(bào)，精神可嘉。”

　　李連達(dá)與天士力的“恩怨”

　　這已不是李連達(dá)第一次公開(kāi)唱衰復(fù)方丹參滴丸。

　　早在2009年，李連達(dá)在接受媒體采訪時(shí)就曾對(duì)天士力復(fù)方丹參滴丸提出了質(zhì)疑。他指出，天士力復(fù)方丹參滴丸的不良反應(yīng)率偏高，達(dá)到3.1%，且未作長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)等。

　　天士力方面認(rèn)為，李連達(dá)公開(kāi)做出對(duì)天士力不利的言論存在“轉(zhuǎn)移視線”的嫌疑。因?yàn)?，?dāng)年舉報(bào)李連達(dá)論文造假的人是醫(yī)學(xué)博士祝國(guó)光，他當(dāng)時(shí)是天士力的高級(jí)顧問(wèn)。而李連達(dá)開(kāi)始質(zhì)疑天士力的復(fù)方丹參滴丸是在被祝舉報(bào)之后，即其深陷論文造假風(fēng)波之時(shí)。

　　天士力還指出，李連達(dá)炮轟天士力的另一層原因，是為競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的產(chǎn)品站臺(tái)。在當(dāng)年的報(bào)道中，時(shí)任天士力總經(jīng)理的李文對(duì)媒體直言，李連達(dá)除院士身份外，還是競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手、國(guó)內(nèi)最大的復(fù)方丹參片生產(chǎn)企業(yè)的首席科學(xué)家，其認(rèn)為李連達(dá)代表的是復(fù)方丹參片的利益，并默認(rèn)所指競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手為廣藥集團(tuán)旗下企業(yè)。

　　2011年，天士力集團(tuán)將李連達(dá)告上法庭。2013年12月，天津市第一中級(jí)人民法院判決天士力集團(tuán)勝訴，李連達(dá)不服提起上訴；2014年9月，天津市高級(jí)人民法院作出終審判決，維持原判。

　　爭(zhēng)議不斷的復(fù)方丹參滴丸

　　有意思的是，在李連達(dá)與天士力的這樁無(wú)頭公案背后，祝國(guó)光曾經(jīng)在天士力陣營(yíng)中扮演過(guò)重要的角色。但沒(méi)想到多年之后，祝國(guó)光成為李連達(dá)之后，又一個(gè)站出來(lái)公開(kāi)指責(zé)復(fù)方丹參滴丸的人。

　　2016年12月，祝國(guó)光撰寫(xiě)文章《天士力公司在美國(guó)臨床試驗(yàn)上的騙局》，直指天士力在FDA申報(bào)新藥的過(guò)程中造假，利用國(guó)內(nèi)外信息的不對(duì)稱，通過(guò)虛假宣傳做大銷(xiāo)售，在股市上大肆圈錢(qián)。

　　祝國(guó)光質(zhì)疑的關(guān)鍵點(diǎn)是，天士力在中國(guó)境內(nèi)宣傳復(fù)方丹參滴丸在美國(guó)FDA申請(qǐng)，但真正在美國(guó)申請(qǐng)的藥是丹通尼克膠囊（Dantonic）。他從制造工藝、性能如進(jìn)口后崩解，吸收，有效作用時(shí)間，高峰期以及作用方式等藥學(xué)角度看分析了兩種藥的區(qū)別，認(rèn)為這是兩種不同的藥。

　　“從藥學(xué)上看，丹通尼克膠囊和復(fù)方丹參滴丸是完全不同的藥。有人說(shuō)復(fù)方丹參滴丸里面有丹參、三七，而丹通尼克膠囊也有這二種成分，所以說(shuō)丹通尼克膠囊就是復(fù)方丹參滴丸。那么我們不禁要問(wèn)，復(fù)方丹參片里面也有丹參，三七，而且也有冰片，你們?yōu)槭裁床徽f(shuō)丹通尼克膠囊就是復(fù)方丹參片呢?”祝國(guó)光在文章中寫(xiě)道。

　　對(duì)此，天士力的解釋是，改變劑型是出于“西方患者的用藥習(xí)慣以及開(kāi)展臨床研究的盲法要求”。天士力還指出，祝國(guó)光曾多年擔(dān)任過(guò)天士力公司技術(shù)顧問(wèn)，合同到期終止后，還多次索要不當(dāng)費(fèi)用未達(dá)到目的。

　　一位中藥行業(yè)人士向澎湃新聞?dòng)浾咧赋?，將滴劑改為膠囊，的確更符合美國(guó)人的用藥習(xí)慣。至于天士力為何在國(guó)內(nèi)鮮有提及膠囊，而仍然以滴劑的名義來(lái)做宣傳，可能是因?yàn)槭袌?chǎng)上有大量的復(fù)方丹參類(lèi)產(chǎn)品，包括片劑、膠囊，但提到復(fù)方丹生滴丸只有天士力一家，如此宣傳更能強(qiáng)調(diào)公司對(duì)申報(bào)FDA品種的獨(dú)占性。

　　除此之外，外界對(duì)于天士力“以復(fù)方丹參滴丸赴美上市之名，行國(guó)內(nèi)圈錢(qián)之實(shí)”的質(zhì)疑聲也一直不斷。這或許與天士力多年來(lái)的高調(diào)宣傳有關(guān)。

　　歷史資料可見(jiàn)，2002年上市后，天士力的股價(jià)始終不溫不火。直到2006年6月，天士力宣布通過(guò)FDA的II/III期臨床研究的新藥研究申請(qǐng)（IND），將進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。在天士力宣布該消息之時(shí)，中國(guó)的A股市場(chǎng)剛剛結(jié)束牛市，從高位急轉(zhuǎn)直下，但天士力股價(jià)卻隨著消息的釋放逆勢(shì)上漲。

　　2010年，復(fù)方丹參滴丸順利在美國(guó)完成二期臨床試驗(yàn)。天士力在釣魚(yú)臺(tái)國(guó)賓館舉辦了發(fā)布會(huì)。會(huì)議上公司宣布，復(fù)方丹參滴丸成為我國(guó)第一例圓滿完成FDA二期臨床試驗(yàn)、“確證其安全、有效”的中成藥。此后天士力的股價(jià)又攀上了一個(gè)新的高點(diǎn)。

　　而在此后，天士力在每一次復(fù)方丹參滴丸取得臨床試驗(yàn)新進(jìn)展之后，都會(huì)大力廣而告之，公司股價(jià)也水漲船高。

　　2013年年中，天士力的市值一度突破500億元，成為當(dāng)時(shí)市值第二大醫(yī)藥股。

　　2016年3月，天士力方面表示，復(fù)方丹參滴丸已完成全部臨床工作，進(jìn)入臨床中心關(guān)閉訪查階段，臨床試驗(yàn)結(jié)果尚需等待數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定、數(shù)據(jù)分析完成、分析結(jié)果揭盲后形成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。

　　版權(quán)及免責(zé)聲明：凡本網(wǎng)所屬版權(quán)作品，轉(zhuǎn)載時(shí)須獲得授權(quán)并注明來(lái)源“中國(guó)產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)”，違者本網(wǎng)將保留追究其相關(guān)法律責(zé)任的權(quán)力。凡轉(zhuǎn)載文章，不代表本網(wǎng)觀點(diǎn)和立場(chǎng)。版權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系：010-65363056。

延伸閱讀