為加快新藥進口注冊進程，滿足公眾用藥需求，按照中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》有關(guān)要求，2018年4月28日，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準用于預(yù)防宮頸癌的九價人乳頭狀瘤病毒（HPV）疫苗上市。
收到九價HPV疫苗進口注冊申請后，國家藥監(jiān)局將其納入優(yōu)先審評程序，多次就產(chǎn)品在境外臨床數(shù)據(jù)及上市后安全監(jiān)測情況與企業(yè)溝通交流，并基于之前四價HPV疫苗獲批數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)，有條件接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)，與境外臨床數(shù)據(jù)相橋接，在最短時間內(nèi)，有條件批準了產(chǎn)品的進口注冊。同時，國家藥監(jiān)局要求企業(yè)制定風險管控計劃，按要求開展上市后研究工作。
HPV疫苗是全球首個把癌癥作為適應(yīng)癥列入說明書的疫苗。我國批準的九價HPV疫苗由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型HPV的主要衣殼蛋白組成的病毒樣顆粒經(jīng)高度純化、混合制成。該疫苗適用于16到26歲的女性，用于預(yù)防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、持續(xù)感染、癌前病變或不典型病變。對此次批準上市產(chǎn)品或四價HPV疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應(yīng)者禁用；注射此次批準上市產(chǎn)品或四價HPV疫苗后有超敏反應(yīng)癥狀者，不應(yīng)再次接種本品。
至此，全球已經(jīng)上市使用的所有HPV疫苗品種在我國均有供應(yīng)，能更好地滿足公眾對疫苗接種的不同需求，為宮頸癌的預(yù)防提供了新的有效手段。
至于九價HPV疫苗可以在哪些地方接種，北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科宮頸診療中心負責人、副主任醫(yī)師趙健認為,應(yīng)該與之前我國上市的二價和四價HPV疫苗一樣，可以在有疫苗接種資質(zhì)的社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、醫(yī)院等機構(gòu)接種，有需要接種的人可以通過各地疾病預(yù)防控制中心的官網(wǎng)和官方微信查詢。她認為目前也不要太著急，因為九價HPV疫苗雖然獲批，但距離正式上市還會有一段時間，需要接種者可咨詢具體預(yù)防接種門診進行接種預(yù)約。
所謂有條件批準上市，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中明確提出，加快臨床急需藥品醫(yī)療器械審評審批；對急需的藥品醫(yī)療器械，臨床試驗早期、中期指標顯示療效并可預(yù)測其臨床價值的，可附帶條件批準上市，企業(yè)應(yīng)制定風險管控計劃，按要求開展研究。
按照我國《臨床急需藥品有條件批準上市的技術(shù)指南（征求意見稿）》有關(guān)規(guī)定，臨床急需藥品有條件批準上市是指對用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的創(chuàng)新藥，在規(guī)定申請人必須履行特定獲得正規(guī)批準的條件下，基于三種情況而批準上市：應(yīng)用替代終點指標或中間臨床終點指標的臨床研究結(jié)果可以預(yù)測該產(chǎn)品很可能具有療效和臨床獲益而給予有條件批準上市；根據(jù)早期或中期臨床試驗數(shù)據(jù)，可合理預(yù)測或判斷其臨床獲益且較現(xiàn)有治療手段具有明顯優(yōu)勢，允許在完成確證性臨床試驗前有條件批準上市；境外已批準上市的罕見病治療藥品。
有關(guān)HPV疫苗的科普問答
1.HPV和癌癥是什么關(guān)系？是不是感染上病毒就會得宮頸癌？
HPV是“人乳頭狀瘤病毒”英文名字的縮寫，HPV家族中有100多號成員，其中部分和惡性腫瘤關(guān)系密切，被稱為高危型HPV。有性生活的婦女一生中感染過一種HPV的可能性高達40%~80%。但是超過80%的HPV感染8個月內(nèi)會自然清除，只有少數(shù)持續(xù)高危型HPV感染2年以上才有可能致癌。在持續(xù)感染的人中，又只有少數(shù)人會發(fā)展成宮頸癌前病變，后者中又只有極少數(shù)人會發(fā)展成為癌。所以，對大多數(shù)人而言，感染了HPV病毒，就像“宮頸得了一場感冒”，不用過于緊張害怕。
2.接種疫苗會不會感染病毒？
HPV疫苗是全球第一個用于預(yù)防腫瘤的疫苗，人類首次嘗試通過疫苗消滅一種癌癥。這種疫苗是利用病毒上的一種特別的蛋白質(zhì)外殼，來引發(fā)人體的免疫力。所以疫苗本身不是病毒，是蛋白，沒有病毒的功能，不會造成病毒感染。
3.請介紹二價、四價、九價主要區(qū)別？不同效價的疫苗預(yù)防效果差別多大？如何選擇？
目前全球上市的HPV疫苗有二價、四價、九價三種，“價”代表了疫苗可預(yù)防的病毒種類。
二價疫苗，可以預(yù)防由HPV16和HPV18型病毒感染。國際研究數(shù)據(jù)顯示，超過70%的宮頸癌都是由這兩種病毒引起的。四價疫苗可以預(yù)防6、11、16、18型HPV感染。盡管HPV6和HPV11不屬于宮頸癌高危型HPV病毒，但它們可以引起外陰尖銳濕疣，這兩種疫苗已經(jīng)在國內(nèi)外上市。二價適用于9至25歲的女性，四價適用于20至45歲女性。疫苗通常分3次注射給藥，共6個月，才能有效。二價疫苗是第0、1、6月給藥；四價疫苗是第0、2、6個月給藥。九價疫苗是針對HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58九種亞型，國際研究數(shù)據(jù)顯示，九價疫苗能預(yù)防90%的宮頸癌。
我國批準的九價HPV疫苗由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型HPV的主要衣殼蛋白組成的病毒樣顆粒經(jīng)高度純化、混合制成。該疫苗適用于16到26歲的女性,用于預(yù)防HPV引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、持續(xù)感染、癌前病變或不典型病變。
國內(nèi)的研究顯示，超過84.5%的宮頸癌由HPV16和HPV18型病毒感染，目前國內(nèi)上市的二價和四價疫苗，能夠防控84.5%宮頸癌風險，而九價疫苗可以預(yù)防92.1%的宮頸癌。公眾可以根據(jù)自身年齡和經(jīng)濟狀況，選擇接種不同價型的HPV疫苗。
4.九價HPV疫苗使用的禁忌癥是什么？
對此次批準上市九價HPV疫苗或四價HPV疫苗的活性成分或任何輔料成分有超敏反應(yīng)者禁用；注射此次批準上市九價HPV疫苗或四價HPV疫苗后有超敏反應(yīng)癥狀者，不應(yīng)再次接種。
5.什么樣的人群適合接種疫苗？
HPV疫苗接種最好是在女性有第一次實質(zhì)性性接觸之前。美國推薦是9～26歲。
目前獲準進入中國的疫苗，二價疫苗的推薦接種年齡為9～25歲，四價疫苗的推薦接種年齡是20～45歲，此次批準上市九價HPV疫苗適用于16到26歲的女性。
6.在接種之前是否檢測體內(nèi)是否感染HPV？如果感染過或者曾經(jīng)有過宮頸病變，又治愈了，還可以接種嗎？
HPV可以反復(fù)感染，一般認為接種前無需檢測體內(nèi)有無HPV感染。但是從醫(yī)生角度，如果感染過HPV或者由此造成了宮頸病變，則另當別論，還是治療轉(zhuǎn)陰后再接種更好。也可以邊治療邊接種。
2012年韓國的研究顯示，HPV感染或由此引發(fā)的宮頸病變治愈后，進行HPV疫苗接種可以減少疾病的復(fù)發(fā)率。尤其是目前的疫苗能預(yù)防的幾類HPV病毒并沒有感染過，接種還是有好處的。這是臨床實踐的結(jié)果。
理論上認為，人體自然感染HPV后，抵抗病毒的體系是細胞免疫，主要在宮頸局部起作用，產(chǎn)生的抗體（對抗病毒的物質(zhì)）水平很低，不足以對抗病毒的再次進攻。而疫苗是肌肉注射，會引發(fā)人體產(chǎn)生強烈有效的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生的抗體的滴度是自然感染的40倍以上，這樣就可以防止病毒的感染。
7.孕婦和哺乳期女性可以接種嗎？接種疫苗后懷孕怎么辦？
目前還沒有孕婦和哺乳婦女中的相關(guān)數(shù)據(jù)，暫時不推薦孕婦和哺乳婦女接種宮頸癌疫苗。其實HPV的危害并沒有想象的那么大，這部分女性可以等一段時間，等胎兒出生和斷奶后再接種HPV疫苗也不遲。
目前沒有發(fā)現(xiàn)疫苗對胎兒有不利影響。所以，在疫苗接種的6個月內(nèi)如果意外懷孕，可以嚴密觀察繼續(xù)懷孕。
8.為何以前接種總是提到，沒有性生活的女性接種效果好呢？
即使有過性生活，照樣可以接種疫苗。以前的觀點認為，女性有性生活后，被HPV感染的機會急劇增加。如果給這些女性接種疫苗，對分析結(jié)果的研究者而言，“不太好算”，從經(jīng)濟上，則“不太合算”。因為，從宏觀層面，需要用最少的錢辦最大的事兒，好鋼要用在刀刃上。但是，只是不太合算，并非沒有醫(yī)學價值。如果是自己出錢去接種，可以不去考慮這種經(jīng)濟效益。
9.男性是否可以接種該疫苗？
盡管理論上男性接種HPV疫苗有用，但目前還沒有明確證據(jù)顯示男性接種HPV疫苗對性伴侶宮頸癌的預(yù)防有多大作用，倒是可以預(yù)防男性生殖器疣，它也是HPV引發(fā)的性病。
同樣考慮到投入收益比，大部分國家及世界衛(wèi)生組織（WHO）的官方文件，尚未推薦男性接種疫苗。目前澳洲的男孩免費注射。
10.疫苗能管用多少年？
目前還不完全清楚。2007年HPV疫苗上市，2012年的結(jié)果顯示，接種后5年的保護能力是沒有問題。
北歐的研究顯示，接種后10年的保護能力是沒有問題的。數(shù)學家建立過一個數(shù)學模型，顯示接種后50年保護能力也沒有問題。因此，可以這么說，接種后保護能力維持10年是一個結(jié)論，而50年是一個推論，正確與否，需要時間檢驗。
11.接種了疫苗后，還用做宮頸癌篩查嗎？
無論接種2價疫苗、4價疫苗還是9價疫苗，接種疫苗后仍然需要定期篩查?，F(xiàn)有疫苗，包括9價疫苗并不能預(yù)防所有的高危型HPV。而且，可能還有一小部分高危型HPV目前沒有得到鑒定，當然更沒有針對性疫苗。
從宮頸癌三級防控而言，接種宮頸癌疫苗屬于一級防控（治未病），而篩查屬于二級防控（治初?。?，對宮頸癌的診治屬于三級防控（治已?。?。不能因為第一道防線不錯（實際上還不完美）就把第二道防線給撤了。
12.有人接種HPV疫苗后會感到頭暈惡心，目前HPV疫苗的不良反應(yīng)監(jiān)測是什么情況呢？
近年來，在英國、瑞典、日本，以及香港等國家和地區(qū)均出現(xiàn)接種HPV疫苗后發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的報道，如軀體疼痛、感覺異常、記憶障礙甚至出現(xiàn)癱瘓和死亡等，并在日本引發(fā)集體訴訟，日本厚生省曾呼吁公眾停止接種。鑒于此，國家藥監(jiān)局將會同國家衛(wèi)健委，對疫苗的流通、配送和使用各環(huán)節(jié)加強監(jiān)督檢查，做好不良反應(yīng)監(jiān)測工作，確保公眾接種安全。
13.如果需要接種疫苗，去哪兒接種?
目前,二價和四價疫苗已經(jīng)在全國流通使用,如果需要接種,可以咨詢當?shù)蒯t(yī)療衛(wèi)生部門了解。
14.有人稱HPV疫苗為抗癌疫苗，這樣稱呼對不對？
HPV疫苗是預(yù)防由高危型HPV病毒感染引起的宮頸癌，不是針對已經(jīng)患癌的患者，所以稱它為抗癌疫苗是不確切的。（記者朱國旺）
(感謝北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科譚先杰教授，北京大學第一醫(yī)院婦產(chǎn)科宮頸診療中心負責人、副主任醫(yī)師趙健，國家藥品監(jiān)管局審評技術(shù)專家對本文的支持)
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