銳觀察 | 基因數(shù)據(jù)解讀困局：“識字”還需“中間人”

　　“面對基因測序報告，我常有一種對技術(shù)的無奈感和對提升公眾基因測序認知的期望。”北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科教授蔣宇林說。

　　作為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前沿科技，基因檢測應(yīng)用正成為諸多醫(yī)療機構(gòu)科研甚至臨床實力的體現(xiàn)。外加市場需求攀升，幾乎每家基因檢測企業(yè)，都在向醫(yī)療機構(gòu)兜售基因測序的“解決方案”，一時間“術(shù)”、“道”混雜，不免讓人眼花繚亂。哪些才是醫(yī)院最根本的訴求?或許只有臨床醫(yī)生才知道答案。

　　談到臨床需求，蔣宇林用一個“幸運”的例子解釋一個“不幸”的現(xiàn)實。

　　曾有一位女性患者前后懷孕三次，胎兒皆因水腫而流產(chǎn)。對該患者及其丈夫進行全外顯子測序的報告顯示，兩人在同一基因上都存在突變。當兩個突變基因同時遺傳至下一代，便會出現(xiàn)胎兒淋巴水腫的現(xiàn)象。“這只是一個參考性的答案。這種突變單獨出現(xiàn)會引起什么?是否有其他正常基因共同作用引起水腫?我們還無從知曉。”蔣宇林表示，即使是這種能給出測序參考性答案的病例，在臨床上的占比也只有30%。

　　蔣宇林的話恰道出了當前基因測序的一個困境：盡管技術(shù)已非常成熟，且有安全保障，臨床解讀的基因測序報告卻不盡如意。

　　基因解讀窘境：“有字，不識”

　　“現(xiàn)在的基因測序技術(shù)走在了臨床認證的前面。”空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科教授張建芳用一句話，闡述基因測序在醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用中的現(xiàn)狀。

　　與張建芳感受相同的北京大學(xué)人民醫(yī)院醫(yī)務(wù)處副處長張曉紅，她在2010年就開始關(guān)注基因測序領(lǐng)域。當時，基因測序技術(shù)還興起不久，“不到七年的時間，NIPT在國內(nèi)已經(jīng)遍地開花。”

　　伴隨基因檢測技術(shù)的日趨成熟，各類檢測服務(wù)商在產(chǎn)品的安全性和檢測數(shù)據(jù)準確性上的差距也在日漸縮小，“從測序水平和技術(shù)水平方面考慮，測序不再是難事，安全性也不是問題。”張建芳說，隨著高通量測序設(shè)備的廣泛應(yīng)用，基因數(shù)據(jù)量呈現(xiàn)倍增現(xiàn)象，這使得基因測序的工作重心自然從人工測序轉(zhuǎn)到了數(shù)據(jù)分析上，“面對測序報告，只有提高認識，才能找到對基因測序有價值的結(jié)果。”

　　由此，技術(shù)水平大步邁前的基因測序，在臨床解讀報告上遭遇“滑鐵盧”。

　　行業(yè)人士都知道，從二代測序儀運行下來得到的原始數(shù)據(jù)，并不能提供關(guān)于疾病的信息，還需要后期經(jīng)過基因組的比對以及數(shù)據(jù)的過濾篩選等多個步驟才能得到基因組上的變異信息，進而為疾病的診斷和治療提供參考。而基因數(shù)據(jù)的分析和解讀結(jié)果，直接關(guān)系到基因測序的臨床應(yīng)用成效。

　　從基因檢測的產(chǎn)品來看，雖然當前的報告解讀基本上已經(jīng)可以實現(xiàn)對染色體層面(主要是缺失和重復(fù))和單基因?qū)用?單堿基突變，小片段插入/缺失)等的準確檢測，同時依托廣泛的數(shù)據(jù)庫(OMIM、ClinVar等)和評價標準(包括ACMG等制定的突變分類評價規(guī)范)對相關(guān)突變進行分類及案例關(guān)聯(lián)，但這只能滿足部分臨床需求。

　　“目前的基因測序并不能完全滿足臨床需要，很大程度上是因為臨床還不能把測序的價值完全發(fā)揮出來，醫(yī)生普遍‘不識字’。”蔣宇林說。他舉例說明，在進行全面測序后，某些行為異常的兒童所有的信息密碼會以一本書的形式放在醫(yī)生面前，但是醫(yī)生只能讀懂其中20%到30%的內(nèi)容。“這也是我們找不到胎兒因水腫而流產(chǎn)的原因所在。”蔣宇林指出，目前部分基因測序技術(shù)確實應(yīng)該更精準、更明確，但最重要的問題是醫(yī)生還不能夠100%地將基因和臨床疾病聯(lián)系起來。

　　基因解讀之難：五大因素制約

　　按理說，技術(shù)上達到并超出臨床認證標準，基因測序應(yīng)該大放異彩。但緣何一碰到測序報告解讀，就如同困獸之境，難以獲得實際性突破?

　　蔣宇林認為，當前基因測序報告的難點是多因素共同作用的結(jié)果，主要有以下五點：

　　第一，遺傳病數(shù)據(jù)少。遺傳本身處在人類認知的邊緣，比如發(fā)現(xiàn)了一個突變病例，如果在全世界目前可查詢的所有數(shù)據(jù)庫中均找不到相近的病例，就無法確診，或者即使找到一例或兩例相近的病例，也只能輔助臨床診斷，可用性還需要進一步驗證。“很多東西在未知和已知之間游走，不能形成具有臨床價值的‘絕對’。”

　　第二，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教育有缺失。我國醫(yī)學(xué)教育階段只設(shè)置了理論部分的課程，與實際臨床“有距離”。如果想接觸臨床遺傳知識，只能通過在工作中不斷參加講座、會議，并且學(xué)習(xí)新發(fā)表的論文等渠道獲取，“遺傳病診斷是一件需要緊跟前沿醫(yī)學(xué)進展才能做好的事情。”蔣宇林說。

　　第三，需要醫(yī)生博學(xué)。遺傳病患者可能罹患多種疾病，比如耳聾、近視、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育問題、骨骼發(fā)育問題和皮膚病等。即使是會診，醫(yī)生也要有能力去識別和診斷。蔣宇林認為，這對醫(yī)生便有了博學(xué)的要求，需要其具備處理多系統(tǒng)疾病的能力。

　　第四，遺傳與倫理的交織。蔣宇林介紹，曾經(jīng)有生殖科的醫(yī)生向他訴苦，說壓力太大了，患者做植入前診斷時，常會希望醫(yī)生能保證其生出一個健康的孩子。“但這沒有醫(yī)生能完全把控，所以我的診室會比別的房間多一包紙巾，永遠是這樣的。”蔣宇林說，遺傳問題對家長而言是一種心理上的“折磨”。

　　第五，患者認知不到位。比如遺傳醫(yī)生出診時，會制定方案來輔助診斷和治療，但是很多患者不理解，而醫(yī)生往往又沒有太多時間解釋，卻又不能無視。

　　破解之道：臨床需求亟待多方關(guān)注

　　作為當前疑難雜癥的關(guān)鍵突破口，基因測序可以說是醫(yī)療機構(gòu)的首選。但如果其最終不能進入到臨床解讀階段，就意味著基因測序在臨床應(yīng)用上的價值值得商榷。

　　“這需要全社會共同關(guān)注。”蔣宇林認為，醫(yī)務(wù)人員、基礎(chǔ)研究者、技術(shù)開發(fā)者、企業(yè)和政府都應(yīng)出力。

　　首先需要加強醫(yī)生培訓(xùn)。在內(nèi)部加強遺傳知識和技能實踐的培訓(xùn)，最好能從醫(yī)學(xué)院開始設(shè)立遺傳咨詢專業(yè)，醫(yī)學(xué)生畢業(yè)后還會配備繼續(xù)教育來支撐。“學(xué)科的發(fā)展離不開人才，而教育是最好的途徑。”蔣宇林說。

　　其次需要加大社會宣教。蔣宇林認為，社會上發(fā)起的關(guān)愛漸凍人的“冰桶挑戰(zhàn)”和每年舉辦的唐氏綜合征日活動等，都能推動公眾對罕見病的認知。

　　最后需要形成一種“中間人”的職業(yè)來專門解讀遺傳數(shù)據(jù)，這其中既包括相關(guān)遺傳咨詢?nèi)瞬?，也包含進行報告智能解讀的IT和醫(yī)學(xué)信息分析人才。蔣宇林解釋，很多臨床醫(yī)生接診時間有限，幾乎不會向患者解釋遺傳相關(guān)的問題，如果有這樣的一個“中間人”來進行解讀，便能更好地體現(xiàn)遺傳學(xué)價值。他還建議，未來可以面向直轄市、發(fā)達地區(qū)的縣級和中西部地區(qū)市級的產(chǎn)科醫(yī)生或者兒科醫(yī)生開設(shè)類似的課程。

　　張建芳推算，如果一家醫(yī)院有一到兩名遺傳學(xué)方面的專家與其他臨床醫(yī)生一起出診，便能夠做到有效解讀。

　　充分洞察臨床需求后，一些基因測序方案提供商開始在基因解讀方面優(yōu)化發(fā)力。僅以貝瑞和康為例，其通過與臨床醫(yī)生的長期溝通，已經(jīng)建立了一套比較完整的報告解讀體系。

　　健康界查閱資料發(fā)現(xiàn)，貝瑞和康通過與家輝醫(yī)院和美國貝勒醫(yī)學(xué)院等國內(nèi)外權(quán)威遺傳咨詢機構(gòu)合作，專業(yè)的遺傳咨詢?nèi)藛T已可以對接到具體的報告解讀中，為檢測結(jié)果提供專業(yè)解讀;其智能信息分析團隊相繼開發(fā)出包括VeritaTrekker?變異位點檢測系統(tǒng)和Enliven?變異位點注釋系統(tǒng)等在內(nèi)的基因數(shù)據(jù)分析核心專利技術(shù)，助力海量臨床數(shù)據(jù)的自動化精準分析;通過借助云計算的分析優(yōu)勢，其智能信息分析團隊還對公司多年在基因組學(xué)研究中積累的大量臨床數(shù)據(jù)進行深入分析，并于2016年相繼公布了“神州基因組數(shù)據(jù)云”項目階段性成果，填補國際空白以及中國人群基因組大數(shù)據(jù)體系。此外，其在乳腺癌檢測中的臨床應(yīng)用等大數(shù)據(jù)分析挖掘工作也在有序進行中。三者結(jié)合反過來滿足臨床對報告解讀的需求。

　　“精準的遺傳測序報告解讀不可能是一蹴而就，而是任重道遠。”張建芳說。

　　轉(zhuǎn)自：北國網(wǎng)

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